这一药品领域迎来研发热潮

导读:国内制药企业布局情况。

5月7日,艾美赛珠单抗获批第二个适应症——不存在凝血因子Ⅷ抑制物的A型血友病患者成人和儿童患者的常规预防性治疗。


这一适应症的获批有望大幅拓宽艾美赛珠单抗的临床使用,销售额有望进一步攀升。但目前,艾美赛珠单抗国内售价依然居高不下,尤其是对于血友病患者而言,可谓“压力山大”,一定程度上限制了该药物的推广。


除了艾美赛珠单抗,博纳吐单抗也于2020年底在国内上市,本文通过分析两款双抗药物的市场表现,为双抗药物的研发提供参考。


艾美赛珠单抗——FX和FIX


艾美赛珠单抗(Hemlibra)是国内首个获批上市的双抗药物。2018年12月4日,Hemlibra获得NMPA批准,用于存在凝血因子Ⅷ抑制物的A型血友病成人和儿童患者的常规预防性治疗。


血友病是一种遗传性凝血障碍疾病,主要分为A、B两种类型。其中,A型血友病最为常见,约占全部血友病的80%~85%,大约每5000个新生男性婴儿中就有1例是血友病A患者。


A型血友病患者血浆中缺乏凝血因子Ⅷ,导致血管破裂后血液不易凝结,出血时间延长。在临床上,A型血友病主要采取凝血因子Ⅷ替代治疗,但是约15%-25%血友病A型患者经凝血因子Ⅷ替代治疗后,体内出现凝血因子Ⅷ抑制物,常规治疗无效,出血风险增加。


针对Ⅷ因子治疗无效的患者,艾美赛珠单抗为他们提供了新的治疗路径。


艾美赛珠单抗是一种重组人源化的IgG4双特异性单克隆抗体,通过桥接FIXa和FX,促进凝血酶的生成,恢复A型血友病患者的凝血过程,使FⅧ功能障碍或完全缺乏FⅧ的A型血友病患者的出血部位达到止血。


艾美赛珠单抗2018年在国内上市后,销售额并不乐观,一方面,艾美赛珠单抗获批的适应症为“存在凝血因子Ⅷ抑制物的A型血友病成人和儿童患者的常规预防性治疗”,该适应症适用范围较窄,临床上仅15%-25%血友病A型患者体内会出现凝血因子Ⅷ抑制物;另一方面,艾美赛珠单抗的价格高昂,治疗费用对血友病患者而言是巨大的障碍。


随着新适应症的获批,无论血友病患者体内是否存在凝血因子Ⅷ抑制物,均可以使用艾美赛珠单抗。鉴于此,艾美赛珠单抗的销量有望快速攀升。


对比美国市场,2018年4月,艾美赛珠单抗获批“不含Ⅷ因子抑制物的A型血友病预防治疗”适应症后,销售额出现快速提升,2020年Hemlibra全球销售额达21.9亿瑞士法郎,成为首个销售额进入全球TOP100的双特异性抗体药物。


Hemlibra全球销售额

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数据来源:罗氏财报


博纳吐单抗——CD3×CD19


博纳吐单抗(Blincyto)是一款创新性的双特异性抗体,其一端可以与B细胞表面表达的CD19结合,另一端可以与T细胞表面表达的CD3结合。通过连接CD19恶性B淋巴细胞与CD3+T淋巴细胞,Blincyto可介导T细胞对肿瘤细胞的溶解。


博纳吐单抗结构

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数据来源:安进


博纳吐单抗为基于安进的双特异性T细胞衔接系统(BiTE平台)研发的双抗药物。


BiTE是一种串联型的scFv,其优点主要是不含Fc结构,分子量较小,渗透性高,可以到达大分子抗体难以抵达的部位与抗原发生结合。但是缺点在于由于不存在Fc端介导的FcRN再循环机制,半衰期较短。Blincyto半衰期约为2小时,需要较为频繁的给药。


Blincyto价格高昂,限制了其使用范围。2014年,博纳吐单抗被FDA批准用于成人和儿童复发或难治性前体B细胞ALL患者。Blincyto于2018年获批微小残留病(MRD)阳性前体B细胞急性淋巴细胞白血病成人及儿童患者治疗。


从全球市场表现来看,Blincyto上市后,销售额快速提升,2020年销售额达3.79亿美元。作为一款创新型药物,与Hemlibra一样,Blincyto的售价同样高昂,在美国市场每两轮疗程的定价达17.8万美元,过高的定价同样限制了药物的广泛使用。


Blincyto全球销售额

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数据来源:安进财报


在国内市场,2020年12月,NMPA附条件批准了Blincyto用于治疗成人复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL),百济神州拥有Blincyto在中国的权益。


国内制药企业CD3×CD19布局


在全球双抗研发方兴未艾的大背景下,国内也燃起了双抗药物研发的热潮,目前处于临床阶段的双抗药物已接近50个。


其中,康方生物的AK104(PD-1×CTLA-4)和康宁杰瑞的KN046(PD-1×CTLA-4)研发进展居前,均处于临床Ⅲ期。恒瑞医药的SHR-1701(PD-L1×TGF-β)、信达生物的IBI318(PD-1×PD-L1)等处于临床Ⅱ期。


而针对市场表现良好的CD3×CD19靶点(Blincyto),绿竹生物、健能隆、爱思迈等制药企业在此领域深耕细作。其中,绿竹生物的K193和健能隆的A319处于临床Ⅰ期,爱思迈和衍绎生物的双抗药物处于临床前阶段。


绿竹生物的K193是基于Fabite平台研发的双抗药物,2019年获得临床批件并进入Ⅰ期临床研究,适应症为复发性/难治性B细胞淋巴瘤。K193分子结构为Fab-ScFv结构形式,避免了单链抗体分子容易形成聚合导致活性下降的情况。


健能隆的A319是基于ITabTM平台设计产生的靶向肿瘤相关抗原(TAA)CD19,并通过CD3激活人T细胞的双特异性抗体分子。2018年11月,A319获NMPA批准临床试验,适应症为B细胞白血病和B细胞淋巴瘤,目前处于Ⅰ期临床。


爱思迈的EX102是基于四链双特异性抗体平台ExMab®的一款双抗药物,可同时靶向B细胞表面CD19和T细胞表面的CD3,适应症为费城染色体阴性和阳性的复发性或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病,目前处于临床前阶段。


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责任编辑:八角

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