基因工程T细胞疗法是一种新兴的癌症治疗策略，已用于部分血液系统恶性肿瘤的治疗，并可能对更多的恶性肿瘤具有疗效。但是，关于工程化T细胞治疗在上皮癌中应用的安全性和临床效应的研究较少。与人乳头瘤病毒（HPV）相关的恶性肿瘤是典型的上皮癌，包括宫颈癌、口咽癌、肛门癌、外阴癌、阴道癌和阴茎癌。它们均表达HPV E7抗原，有助于恶性转化和癌细胞存活，可作为工程T细胞的治疗靶点。

2021年2月8日，《自然-医学》在线发表了美国国立卫生研究院Christian S. Hinrichs研究组名为“TCR-engineered T cells targeting E7 for patients with metastatic HPV-associated epithelial cancers”的最新研究。该研究使用基因工程T细胞治疗转移性HPV相关上皮癌，获得了积极的治疗效果。

DOI: 10.1038/s41591-020-01225-1

研究人员招募了12名转移性HPV-16阳性癌症患者进行1期临床实验，其中8位患者曾接受程序化细胞死亡蛋白1（PD-1）免疫治疗、1名患者曾接受LN-145细胞治疗，效果均不理想。研究人员对他们使用靶向T细胞受体的HPV-16 E7工程改造的T细胞（E7 TCR-T细胞）进行治疗后，6位患者出现了明显的肿瘤消退。

E7 TCR-T细胞在12名患者中的疗效

为了研究和改进E7 TCR-T细胞疗法，研究人员进一步开展了免疫学研究。结果显示，E7 TCR-T细胞在体内持久存在，且治疗后靶向E7表位反应性的增强与E7 TCR-T细胞频率密切相关。

E7 TCR-T细胞持久存在

其后，研究人员对所有患者的肿瘤样本进行基因组学分析，研究其潜在的肿瘤内在抗药性机制。结果表明，肿瘤细胞可通过改变靶肽-HLA复合物、抗原处理和 IFN 反应，出现免疫逃逸现象。

患者免疫相关缺陷

总而言之，此研究表明了E7 TCR-T细胞对上皮癌的治疗效果，揭示了抗原呈递关键成分和干扰素反应途径中的缺陷引起的耐药机制。目前看来，其亲和力、转导效率、抗肿瘤作用均优于E6 TCR-T细胞产品。

参考资料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41591-020-01225-1

责任编辑：琉璃

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