申华琼:创新药研发还需要不断积累与学习

导读:用知识和科学讲一个好故事。

业内把申华琼称为中国创新药临床研发的先行和传道者,但她更愿意把自己定位在“师长”的角色上。“把知识传播出来,让更多的人能够带着国际视野做临床研发,这很有意义。我也在这个过程中学到很多东西。”她表示,“是国内创新药研发的需求带动了这个行业的成长,我也借此机会和大家一起成长提高。说真的,每天都有新的进展,不积极学习就有危机感”。


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申华琼博士


专注于best-in-class/first-in-class


近几年,行业的蓬勃发展让中国的新药研发遇到了历史上最好的时期。申华琼表示,“这给很多初创公司带来了机会。”


同时,她也冷静地看到中国目前做新药研发的“顶梁柱们”所积累的经历大都是之前在跨国药企里获得,“跟在他们后面做me-too、me-batter可以,但做真正的新药研发,像first-in-class的话,还是非常具有挑战。”


她坦言:“中国还有一段路要走,这是一个过程,需要多方面的共同努力,包括企业、政府、医院,社会等。大家的风险意识和承受能力都还需要提高。”


申华琼博士她目前所在的天境生物,便是一家专注于best-in-class/first-in-class的生物药初创企业。这样的定位,自然要求很高且面临着很大的风险。


“有这样的定位,首先对研发团队的要求就会很高。” 从源头的自主研发,到临床前及临床团队;从中国的上海,北京到美国的马里兰州,天境生物在两年内布局了完整的研发团队,各个团队的负责人有平均14年的跨国公司工作经验。


“我为有这样的团队感到非常骄傲。他们都勤奋敬业,聪明能干,团队间没有那么多界限和隔阂,大家一起学习讨论,效率很高,少了大公司的官僚和拖沓。员工们都很活跃,成功的建立起自己独特的文化氛围,和他们在一起,我自己也感到有使不完的劲。” 申华琼话语里掩饰不住的自豪。


天境生物短短1个月左右的时间内在美国获得3个IND批件就是对团队的考验和认可。


这三个项目均为天境生物自主研发,目前都已在在美国顺利开展临床试验,同时国内还有多个临床项目正在进行或在积极准备中。所有这些项目都具有“first-in-class或best-in-class”的潜力。


除了自主研发,天境生物还引进了不少临床项目。“对于从外面引进项目,也是按照first-in-class或best-in-class要求的,”她表示,“首先,具有专业能力的团队是控制风险的基本保证;其次,我们建立了很多国际化标准的系统来规避风险;第三,我们也得益于资本的认可和支持。”


在这样的高标准下,天境生物一边做着自己的项目,一边通过引进的方式快速充实临床项目管线。“我们管线中,走在前面的已经进入临床II、III期。”


first-in-class的风险之高,不用赘述。申华琼和天境生物自然清楚这点,“我们不能要求全部都必须成功,这种心态不行。而健康的管线,可以控制风险,减少失败。创新是有风险的。如果只有一两个品种,是不可能承受这种风险的。”


用知识和科学讲一个好故事


在first-in-class/best-in-class的标准下,天境生物聚焦在免疫治疗领域。“我们有深厚的免疫学基础。”申华琼介绍,天境生物的团队,从创始人臧敬五(Jingwu Zang)博士开始,都对免疫学有着深刻的认识与丰富的知识。


在大多数创新药物研发企业还在关注PD-1/PDL-1的时候,天境生物凭借敏锐的行业嗅觉就已经意识到当时的三五年后,PD-1/PDL-1的市场会变得非常拥挤,而免疫疗法里却还有很多新的领域、新的靶点。


“我们做CD47、CD73,前瞻性地将T细胞的免疫检查点(checkpoint)扩展到巨噬细胞、NK细胞,及肿瘤微环境上”,她表示,“在免疫疗法的领域,天境生物根据自身深厚的生物学知识做了很多前瞻性的判断。”走到今天,天境生物的确走出了不一样的路。在访谈过程中,申华琼不断强调“科学知识”及“差异化思维”的重要性。


比方说CD47,作为继后PD-1, PD-L1之后的又一重要靶点,业内对其最多的认识可能在于其结合红细胞上的CD-47受体所带来的溶红细胞的风险。但天境生物的科学家们从设计的开始就有意的避开了这个风险。“我们从两千多个分子中筛选到2个分子,结合位点正好规避了红细胞的结合位点——只结合肿瘤,不结合红细胞。所以不会杀伤红细胞。”


乍听之下,像是编故事。她进一步解释:“我们做了很多试验,发现红细胞上有很多的糖基,而我们选择的分子的结合位置刚好被糖基挡住了。”他们还反过来验证,“如果把糖基去掉,就会和红细胞结合。”而这个故事中,到目前最直接的证据是动物实验。“我们的动物实验中没有出现其他公司产品引起的贫血情况。”今年这个项目已经在美国开始临床试验了。“现在临床试验正在顺利进行中”。


目前市场上,还有一些其他公司在攻坚CD47,也利用各自的方法规避其贫血的风险。例如有公司会通过很小的剂量先行占据红细胞上的位置,再输注治疗剂量药物。(这个方法叫priming)。但我们的不用,可以一开始就上治疗剂量。”


申华琼认为,这是一个完整的故事,从科学的设计,到分子的筛选,到临床前证明当初的设想,再到临床上的验证。“这样的创新令人兴奋”。当然,这个产品最终能否通过验证,还需要临床数据来说话,因此,她表示,“我非常期待,这个项目的成功可以为患者带去创新疗法,满足他们的实际需求。”


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申华琼博士和她的领导团队


双抗风险超想象,安全警戒要提高


双抗也是现在业内讨论的热点。天境生物也在做成立初始就在规划双抗的开发。前面提到,天境生物很早就把目光从PD-1/PDL-1转向了免疫疗法领域,他们还因此将一个PDL-1项目的单药权益转让了。“我们保留了做双抗的权益。”申华琼说。


然而,双抗的风险之高,超出了很多人的想象。“双抗最大的挑战是没有多少人做过,所以我们并不完全清楚它的安全隐患。” 申华琼告诉写意君,如果用单抗相匹配的剂量去设计双抗,“你可能会吃惊的看到有不少实验动物无法耐受”。说到这里,她不自觉的流露出心疼的神情,“这不是吓人,哪怕我们事前做好多研究,但对于毒性反应的认识不一定够”。


竟是两个靶点、两个变数,一切变得更复杂。她表示:“我们对研发双抗的困难性一定要有足够的估计。” 遇到类似的棘手问题,要回到实验室重新尝试,“比如通过基因突变等手段,减低它的活性。”


双抗在临床上的风险也不小。


申华琼认为必须静下心来,小心的做。用小的剂量做较长的观察。“以前3+3的方式,不能照搬。” 她认为在开始有必要让病人一个一个地入组,“入组后,观察到足够时间,再做第二个病人。”


正因为面临这些未知的风险,她一再重申:“不能按照以前的方法,只要求快快快!真的不能急功近利,因为每个小环节都会影响到整个项目的发展。”对于创新性很强的双抗,目前来说,首先是要安全,然后才能谈快速有效。”


她还提醒:“双靶点引起的安全问题,临床医生并不一定很熟悉,所以,我们的安全警戒一定要提高。”她以免疫疗法引起的细胞因子风暴为例,“医生的处理能力也是随着临床研发的进展而提高的。”


跟最前沿的科学家一起


天境生物学术交流的氛围很浓,不仅是部门内部,部门之间,中国与美国团队之间有很多讲座,沟通,与外部的专家学者也有很多交流。这一点让申华琼特别兴奋与高兴。“走出去与医院及学术界沟通,不断学习前沿的知识,才能产生新的思维,才能做好转化和临床试验设计工作。”申华琼解释。


天境生物在中国、美国都与顶级的专家,学校及医院有很多的学术交流活动。“比如我们的CD73,是和吴一龙教授一起做的。”吴教授作为中国肺癌药物临床研究的大PI,能与其合作的都是重磅的项目。


天境生物的CD73与吴教授的合作从临床前的转化医学就开始了。“对这种创新性很强的项目,我们想共同探索一条临床研发的新模式,针对PD-1/PDL-1耐药病人,寻找最佳的适应症。又如具有first-in-class潜力的新型长效IL7, 正和李进教授合作开展相关的临床试验”。


跟专家合作时,申华琼也采用了一种她以前一直想做的方式。


“我是带领R&D团队一起去的。”这个团队的成员,在一般的公司里分散在Discovery、pre-clinical和Clinical三大部门,“跨部门的协作在大公司很难。


但在天境,团队成员们可以真正的在一起做end-to-end的新药研发。这是很难得的机会,团队成长很快”。在美国,天境生物也有个团队,定期去跟哈佛、耶鲁、MD Anderson等学术中心沟通交流。


“我们希望跟最前沿的科学家一起,学到最新的知识,带动下一波的创新。”她表示。“现在我们是接近frist-in-class,但将来,我们希望是引领first-in-class。” 


不过,中国与美国,学术界与产业界之间交流的环境还需要进一步改善。


“做创新一定要多交流,要跨项目、跨地域、相互学习,才能把科学研究的成果尽快转化成有利于病人的治疗手段。”


除了希望与科学家们的交流能有所改善,申华琼还希望中国的医生们能更积极地参与到临床试验中,从而促进行业的发展。


“八年前我刚回来的时候,临床医生真的理解和支持临床试验的不多,这些年来,她能感受到中国临床医生在对临床试验上的态度转变,“他们学得很快,在这方面的认识已经变化很多,愿意去探索和尝试些新的东西。”


申博士还表示,临床试验在美国写进了治疗的指南里,穷其所有的选择以后可以告诉病人:“By the way,还有几个临床试验你可以去参加。”——这变成了医生的职责。


她建议中国的政府和医疗体系给予临床研究更多的支持和激励,让医生参加临床试验。正如前面提到的处理细胞因素风暴一样,“医生参加临床试验,也可以更好的提高诊疗水平。”


这些失败的案例都是聪明人做出来的


申华琼博士一直在关注创新药品研发领域的失败案例。“每一个失败背后都有一个很长的故事。”她表示,失败有千万种因素,分析失败,才有想方设法增加成功的机会。


通过对失败案例的学习,可以为大家敲响警钟,“让中国的创新药物研发公司尽量避免重蹈覆辙。”


她举了个例子。她曾遇到一个项目,当时做某个适应症明明效果很好,但这个公司却觉得这个适应症的商业价值不是很高,偏偏要去做另一个。最终因为科学依据的不足,痛心的失败了。


“我们做设计的时候,应该更多的考虑科学的基础在哪里,这样才能增加成功的机会。或者说,在明明知道是与科学基础相违背的情况下还要去碰运气,这样当然会失败。”她指出。


当然,仔细分析失败的案例,往往会发现与很多因素有关。”显而易见的失败没有意义。”她表示。


而在创新药物研发领域的失败案例之所以值得借鉴,正是因为它们不是一目了然。“不要觉得自己很聪明,也不要觉得别人的失败很简单。事实上,很多失败的案例是许多聪明人在一起造成的, 尤其临床试验,到了三期临床试验还有50%的失败率,我们因此要静下心来研究失败的原因。”


采访的时间很快结束了,申华琼对新药研发不倦的热情给人留下深刻的印象。让我们更加期待在即将到来的‪9月6号‬的临床试验失败案例分析会上, 申华琼作为大会主席,与大家分享案例。


专家简介


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申华琼博士

天境生物研发及临床开发总裁


申华琼女士曾在国内取得医学学士及硕士学位,后赴美深造获得印第安纳大学生命科学博士学位并成为美国有处方权的执照医生,任职于印第安纳大学医学院附属医院,作为临床兼职教授的同时在礼来公司从事临床药物研发。


她还获得国际糖尿病基金会专项研究基金奖励进行内分泌与代谢学博士后研究,在糖尿病及肥胖学的研究方面取得显著成就。此后从事了精神病药物学和临床药理学的博士后研究。


2009及2010年,连续两年被授予“美国最佳精神心理医生”的荣誉称号。申华琼博士曾在美国礼来,惠氏,辉瑞担任全球临床研发高管10多年后被辉瑞外派回国。后又加入恒瑞医药并帮助建立了创新药临床团队,成功开拓了在澳洲及美国的临床试验。


后任强生中国开发中心总负责,副总裁,期间强生中国多个新药通过CFDA审批上市。近两年作为研发总裁及董事,帮助天境生物在中美建立了丰富的生物药研发管线及团队。


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责任编辑:露露君


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