今年5月10日，阿美乐®一跃成为全球继奥希替尼®后的第二款三代EGFR-TKI靶向新药，也是我国首个自主研发EGFR-TKI创新药。阿美乐®临床研究的主要研究者（LeadingPI）、上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任陆舜教授对该药给予了高度评价：“阿美乐®的临床研究对中国新药研发具有里程碑式意义。从根本上缓解了国内晚期肺癌患者对进口药的依赖，为晚期肺癌患者带来新选择、新希望。”

在此之前，放眼全球肺癌治疗市场，阿斯利康推出的三代EGFR-TKI抑制剂奥希替尼®可谓是一家独大。据阿斯利康财报显示，奥希替尼®2019年全年销售额达31.89亿美元，其中中国市场的销售业绩更是屡屡攀高。

如何减缓国人对进口药物的依赖？如何提高我国创新药的研发速度？如何缩小国内外药物疗效的差距？面对写意君一连串的问题，陆舜教授认为问题的根源在于我国基础研究力量薄弱，转化医学后劲不足。

三大因素扼住我国药物创新开发的咽喉

回首过去二十多年，癌症治疗技术从手术、放疗、化疗发展至如今的靶向治疗、免疫治疗。人们不再“谈癌色变”，部分癌症正在朝着慢性疾病的方向发展。今年5月，《Nature Reviews Drug Discovery》杂志发表题为“癌细胞疗法：临床试验前景”的综述，文中提及我国在免疫治疗领域异军突起，在免疫治疗药物的开发数量上与美国相似。

我国的免疫疗法发展看似一片繁荣，然而真正问世的创新药却寥寥无几，是什么扼住我国创新药开发的咽喉？在陆舜教授看来，在肺癌领域制约免疫药物开发的因素主要有三点：

耐药机制认识不到位 

在EGFR-TKI药物问世之前，肺癌患者接受治疗的手段主要是手术或者是放化疗，这些治疗方式副作用大，生存期短。随着对肺癌的深入了解，人们发现肿瘤的发生，发展与驱动基因有关，超过 40%的中国肺癌患者是EGFR基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。因此，通过靶向药物有效抑制肿瘤驱动基因就可以抑制并延缓肿瘤进展，改善非小细胞肺癌患者的生存期，很快业内掀起了一波EGFR抑制剂的研发热潮，EGFR-TKI药物由此诞生。

然而，攻克非小细胞肺癌这个难关并非易事，耐药问题便是其中一个重要挑战。EGFR基因突变的患者在接受第一/二代 EGFR抑制剂（EGFR-TKI）靶向药物治疗1年后出现了耐药性。而出现耐药性的患者比例高达60%-70%，这让科学家们不得不推出第三代EGFR-TKI药物。

EGFR-TKI耐药机制是一个复杂的问题，最常见的便是EGFR通路出现二次突变，其中T790M突变占据了耐药患者的半壁江山。但T790M突变并不是产生耐药性的唯一变量，像是MET扩增、HER2扩增、PI3K/AKT通路活化等旁路或者是下游通路激活也是产生耐药性的重要原因。此外，组织或表型转化和药理学等不确定因素也在患者产生EGFR-TKI耐药性的过程中起到推波助澜的作用。

“目前，我们对免疫耐药机制的认识还处于是相当缺乏的状态，我们对免疫耐药性没有一个系统全面的认识，肺癌还没有确立免疫分型，这对新药开发而言无疑是一大挑战。”陆舜教授坦诚地说道。

免疫标志物无法确立 

当耐药成为EGFR-TKI治疗不可避免的问题时，治疗策略除了使用新一代EGFR抑制剂外，临床试验更多时候会尝试联合用药的方案，包括EGFR-TKI联合加抗血管生成药、免疫检查点抑制剂和二磷酸腺苷核糖多聚酶（PARP）抑制剂等等。

“我们现在面临的一个困境是，现在涌现出很多联合治疗方案，但哪一种联合治疗对患者最有益，我们并不清楚。有些联合治疗还存在一定的盲目性，整体上还是采用试错的原则。”陆舜教授以联合PD-1为例为写意君解释，临床医生本来希望通过PD-1的选择能够比较精准的使用，但是PD-1的免疫标志物并不是很理想。因此对于免疫标志物的开发也成为了制约免疫治疗药物的精准治疗一大因素。

在陆舜教授看来，免疫理论应该像靶向治疗一样拥有属于自己的分型，根据不同的分型，制定不同的治疗策略。实际上，免疫分型并没有在肺癌中确定。人们对免疫微环境可谓是知之甚少。而人们口中的“免疫获免型”、“免疫炎症型”、“免疫沙漠型”等分类目前仍停留在实验假设阶段。

陆舜教授感慨道：“从不同免疫纬度预测到生物标志物有很多，所以免疫的分型没有确立的时候，我们很难谈免疫的精准治疗。”

靶点开发困难重重 

在2020年最新版的NCCN肺癌指南中，像是EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、NTRK、PD-L1等传统靶点赫然在列，同时我们也看到不少新兴的靶点，例如MET、RET重排、HER2突变、TMB等。

然而找到靶点只是第一步，最终设计出具有疗效的药物还要经历重重磨难。就拿KRAS来说，尽管人们在60多年前就明确了它在癌症发病中的作用，但由于KRAS蛋白表面没有典型的抑制位点，曾经一度被“不可成药”的魔咒所笼罩。尽管近些年，人们对KRAS的认识有所加深，但时至今日我们依然没有开发出一款能够抑制KRAS突变的药物。陆舜教授表示，诸如此类的靶点还有很多。想要做到肺癌的精准治疗，靶点开发依旧是一件任重道远的事情。

我国临床试验水平与国际的差距

提及我国新药临床试验水平与国外仍有不小的差距时，陆舜教授表示并不赞同写意君的观点：“我认为临床试验水平并不是制约中国的新药研发的主要问题。我们为什么做不出first-in-class的创新药？我一直在讲，当中国没有很多诺贝尔奖获得者的时候，中国尚未有真正意义上的新药创新时代？”

“我们最大的差距还是在基础研究方面，在机制上我们还没搞明白的时候，真正意义上的新药创新就无从谈起。”陆舜教授以PD-1抑制剂举例，近年来中国共有6款PD-1产品获批并进入商业化阶段，其中有4款都是国产，分别是君实生物的拓益®、信达生物的达伯舒®、恒瑞医药的艾瑞卡®和百济神州的百泽安®。市场的繁荣让国人产生一种错觉：我国的PD-1抑制剂与国外产品差距并不是很大。然而陆舜教授指出，如今国产PD-1临床研究试验大多是以化疗为参照对象，缺少与国际标准头对头对照的勇气。

在陆舜教授看来，经过二十多年的发展，我国的临床试验水平，特别是肿瘤药的临床试验水平有了显著的提高。作为一名资深的Leading PI，陆舜教授经历了中国的肺癌临床试验发展的三个阶段，感受到我国临床研究水平的不断提升。

1999年至2009年，这一时期我国正式在GCP（药物临床试验质量管理规范）原则指导下规范临床试验，在这一阶段我们更多的是学习怎么与世界接轨，国内临床试验者们没有话语权。陆舜教授称这一时期为“赶潮儿”。

经过十年的追赶，我国临床试验在许多方面跟国际处在同一水平上。2009年至2019年间，很多国际多中心临床试验是由中国学者牵头进行的。与此同时，我国许多临床试验的结果开始陆陆续续地发表在国际顶尖杂志上。虽然此时研究的主流依旧是美国等发达国家，但至少我们对具有中国特色的临床试验拥有了话语权。陆舜教授称这十年为“弄潮儿”。

从2019年开始，随着中国国力的不断强盛，我国制药工业也得到了迅猛发展，尤其是经过数十年的临床试验经验积累，我国将有越来越多的药物走出国门、走向国际。我国的临床试验正在从“赶潮儿”、“弄潮儿”发展成“领潮儿”。

那为何很多人与写意君一样，感觉我国临床试验水平与国外仍有不小差距？陆舜教授给出的回答是：由于我国各地区发展不均衡，各地开始临床试验的时间长短不一，临床试验水平层次不齐。实际上，近年来我国临床试验在质量和数量上都有了明显的提高。《2019年中国肿瘤临床试验蓝皮书》数据显示，2019年我国新增肿瘤临床试验338项，新增药物数量达310个。

此外，我国肿瘤临床试验头部聚集效应显著。前10家牵头医院负责项目合计达250项，占总新增试验数量的74%。而美国药物研发临床试验水平更为均质化。相比之下，人们难免产生我国临床试验水与国际相距甚远的感觉。

Leading PI在新药研发过程中的魅力

在新药临床试验中，主要研究者（Leading PI）扮演着相当重要的角色，我国的Leading PI 还有能者多劳的趋势。2019年中国肿瘤临床试验Leading PI 124名，相较于2018年增加15位。承担试验超过5项的PI超过20位，合计承担221项临床试验，占据2019年新增试验的65%。他们大多任职于权威医院或是肿瘤中心，均为某一肿瘤治疗领域的权威专家。

Leading PI真正的魅力在于对创新药物的理解，能够对临床设计方案作出专业判断，对整个实验设计提供有建设性的意见。一些有经验的Leading PI还会组织国际多中心的临床试验，为未来药物的国际化道路铺路搭桥。如今一些创新药设计甚至出现从Global for China到China for Global的转变。“中国创新要走到今天，不是关起门来在中国自己玩的，需要有一定的视野跟一定的方法来证明这个药物能够走向国际，创新的一大标志便是最终能否走向国际化！”陆舜教授如此说道。

在肺癌治疗领域，能够代表中国“出海”的创新药无疑是和记黄埔的沃利替尼。这是一款治疗治疗MET外显子14跳跃突变的NSCLC的靶向药。陆舜教授作为沃利替尼中国II期临床试验牵头者为我们分享了沃利替尼背后的研发故事。

在非小细胞肺癌患者中有少部分群体存在着MET外显子14跳跃突变。为满足这部分患者的治疗需求，德国默克公司、诺华等跨国公司相继开展了相关药物的研发。我国药企也不甘示弱，加入了MET抑制剂的研究赛道中。

今年，德国默克公司的Tepmetko（tepotinib）和诺华的Tabrecta（capmatinib）相继获批。原本以为中国MET抑制剂研发会无疾而终，就在5月29日，陆舜教授正式于美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上发布了相关数据。数据显示：沃利替尼显示出颇具前景的的抗肿瘤活性及良好的耐受性。值得一提的是，就在同一天，和黄医药宣布中国国家药品监督管理局受理了沃利替尼新药上市申请。

沃利替尼优异的临床试验数据意味着在MET靶点上，中国和国际同步有了first-in-class药物，而非过去跟随国际市场上出现的first-in-class药物去做中国本土研发。目前，和黄医药与阿斯利康正强强联手，针对多种实体瘤在全球开展沃利替尼单药和联合疗法的临床试验。

如今像沃利替尼此类创新药的诞生，让世界逐步看到中国创新药的力量。然而，陆舜教授并未被眼前的成功所蒙蔽，他看到我国新药创新过程中存在致命的缺陷：产学研相对孤立。放眼国际新药研发企业，我们不难发现：在优秀跨国制药企业中担任CMO职位的均是大牌教授，有很深的学术造诣。

无奈的是，中国本土制药企业缺乏这样的人才。因此在陆舜教授看来，所以对全新化合物理解有偏差，临床试验设计出现误差无可避免。如果不能突破产学研相对孤立的状态，中国的新药研发想要在世界上站稳脚跟具有相当大的挑战。

如何打通产学研的“任督二脉”？陆舜教授认为需要从国家层面入手，对现有体制中制约发展因素进行改革，借鉴国外经验，例如允许大牌教授留职停薪，进入药企担任职位；给予并鼓励企业人才回炉重造，吸收前沿知识；联通企业、医院和院校三方，让彼此互通有无。

责任编辑：露露君

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