丁克:从临床出发,做激酶领域的“守望者”

导读:在激酶领域,还能“守望”什么?

5月4日,国内首个三代BCR-ABL靶向耐药慢性髓性白血病(CML)治疗药物的HQP1351,被FDA授予了孤儿药资格。外界对此颇为关注,但更多的目光聚焦在这个核心产品之于亚盛医药的商业变量,却鲜有人追溯到HQP1351的源头。

 

HQP1351最早由中国科学院广州生物医药与健康研究院(GIBH)和顺健生物联合开发。2012年,顺健生物与前者签订了技术转让协议,获得HQP1351的独家开发权利,随后又因并入亚盛医药而使之再度易主。

 

“这个项目推进得很快,2015年左右就拿到批件,2016年正式启动临床,现在已经基本上做了200例左右的病人,整体安全性、有效性都还不错。”在接受湾区写意(ID:wanquxieyi)采访时,暨南大学教授丁克如是形容这段开发历程,“按照计划,它大概是在今年会申请免III期的有条件批准上市。”


2006-2016年,丁克担任GIBH化学生物学研究所副所长。在此期间,他成功设计合成了这款针对Abl-T315I突变的新一代Bcr-Abl蛋白激酶抑制剂。之前,虽然伊马替尼(格列卫)及后续推出的几种药物对CML具有显著的临床效益,但获得性耐药一直都是困扰这个领域的难题。

 

以现有资料看,HQP1351无疑是一个重大突破。但除此之外,丁克的思考和成果显然还有更多:一方面,他长期“坚守”在激酶这个领域,可并非固步自封;另一方面,尽管高校并不禁止教师创业,从他手中转出去的项目也不一而足,却自称“就想待在角落里做科研”。了解丁克为何会做出这些选择,获得性耐药或许是一个切入点。


新旧之间:从克服耐药到药物发现


众所周知,获得性耐药是肿瘤临床治疗中的老大难问题;而肿瘤的异质性,则是最容易造成这种局面的原因之一。

 

2019年11月,Nature上发表的一篇综述(A view on drug resistance in cancer)指出,肿瘤生长环境包括基底膜、血管系统、免疫细胞等部分,其物理参数、基因组和周围环境的变化,都会导致耐药性的产生。

 

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肿瘤耐药的生物学决定因素

 

某些情况下,治疗相当于诱导了一种基因组不稳定的状态。例如,在低级别胶质瘤中,用替莫唑胺的化疗能够引起复发时肿瘤的高度突变,并可将其转化为高度侵袭性的多形性胶质母细胞瘤。同样的,CML患者体内的Bcr-Abl融合基因,也会产生一种棘手的守门残基T315I点突变,导致靶蛋白疏水口袋被封死,药物无法与之结合,使得治疗效果大打折扣。

 

2008年初,丁克从中山大学附属医院等临床一线得到消息,CML患者服用伊马替尼一年多后就产生耐药。而以达沙替尼、尼洛替尼为代表的第二代CML靶向药,依然未能解决这个痛点。

 

在与中山大学潘景轩教授等合作执行“国家863项目”时,丁克带领团队与国外同步,开始针对T315I突变进行深入研究。2013年,相关研究变成候选药物产品,也就是后来转手亚盛医药的HQP1351。虽然HQP1351尚未获批上市,不过另一个现象同样值得关注——市场上已经出现了第四代Bcr-Abl蛋白激酶抑制剂的声音。

 

“一代一代地做下去,这是目前这些替尼类药物开发的一个主流策略,”丁克回应说,“激酶抑制剂主要通过抑制激酶的活性,与ATP竞争并长时间跟蛋白发生结合。这种接触时间一长,就容易诱导肿瘤细胞产生相应的耐药突变。针对新出现的因素,业界不断开发新一代药物,这是个长期博弈的过程。不过,近些年也出现了另一条治疗路径,从源头解决问题,彻底将药物作用的蛋白降解,就像PROTAC(靶向蛋白降解联合体)技术。”

 

关于PROTAC的最早公开描述,要追溯到1999年Proteinix公司两名研究人员递交的一项专利申请,该专利基于泛素机制使用小分子化合物对特定蛋白进行降解。2013年起,PROTAC技术引起更多药企的关注和布局。

 

形象地理解,PROTAC如同一种“杠铃状”的双特异性分子,一端靶向需要降解的靶蛋白,另一端靶向E3泛素化链接酶,中间则是一根的连接链(linker)。这些被泛素标记的蛋白会被送到细胞内的蛋白酶体处,进而分解成短肽和氨基酸。

 

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PROTAC的作用过程

 

然而,这样看似一劳永逸的策略,也仍旧面临不小挑战。“激酶抑制剂是‘占据性’的策略,换句话说,把药物拿掉后相应的毒副作用也会消失。PROTAC就不同,如果将靶蛋白降解后却没有实现相应的选择性,那么产生的毒性就是很大的问题。”丁克补充说,另一厢,有些蛋白与肿瘤相关,但可能也会影响人体的正常功能,这种情况下更要慎之又慎。

 

丁克透露,其团队也正对PROTAC进行研究。在解决耐药问题之外,这一技术还可能加速小分子药物的研发:药物必须与特定靶标结合才能发生作用,所以药物分子的涉及需要尽量适应靶蛋白表面的空腔。一些蛋白质分子因空间结构特殊,导致表面没有空腔,药物难以与之结合,因此它们也被视作不可成药靶点。PROTAC技术能在氢键等相互作用下,诱导改变靶标的结构,产生可结合的空腔。

 

除了PROTAC,丁克也注意到诸如DNA编码文库(DEL)、计算机辅助药物设计(AI)等新技术的兴起。在他看来,药物设计离不开对于数据筛选,以AI为代表的新技术的运用,将最终协同推进包括小分子药物在内的研究。

 

从这一点上说,取了众家之长的丁克,关注的重点似乎还在激酶上。

 

在激酶领域,还能“守望”什么?


要论热度,当下的肿瘤免疫疗法大概无出其右。不管是一批批上市的biotech公司,还是跨国药企间的博弈,这一领域的药物大都成为关注焦点。自获得诺贝尔奖的背书,再到第一款PD-1药物的上市,肿瘤免疫治疗似乎总能满足公众日益拔高的期待。

 

“谁的声音大,大家就往哪转,这是一个常见的现象。”丁克认为,肿瘤免疫疗法确有其独到之处。就有效性而言,大分子药物与靶蛋白结合的面积更大,这种情况下,每个氨基酸的单独突变可能并不会造成药物的整体失效。可公开数据也显示,PD-1单抗治疗肿瘤的有效率仅在20%左右,并且这部分受益患者中,仍有15%-35%的患者会产生耐药。

 

丁克称,人身上的肿瘤组织不单是某个基因突变造成的,仍有很多方面需要业界去探索。而大分子药物或者小分子药物、PROTAC或者AI,这些都是实现肿瘤治疗的手段。多种策略和药物的联合运用,最终才有可能达到治愈肿瘤。


至于选择哪个领域,或者说为什么在激酶方向深耕,这对丁克而言并非难以抉择。


“在科研工作中,我经常问自己为什么要开展这项研究?这项工作是否会对学科产生一点推动或解决实际问题?如果不能,为什么要去做它?”丁克表示,近10年前,在跟药监部门或者企业同行沟通时,不时遇到一个类似的说法——激酶领域已被研究得太多。“这些替尼类药物‘烂了’吗?其实我是觉得并没有。”丁克回忆道。

 

人体内已发现多达518种激酶,然而被开发成药物的激酶屈指可数。以FDA的数据为例,自2001年以来,其陆续批准59个激酶抑制剂产品,涉及的靶点共20余个。换言之,还存在大量激酶未获得足够的重视。

 

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FDA批准的59个激酶抑制剂产品

 

“再看这获批的59个产品,大概90%都是做肿瘤的。原因在于,多数小分子靶向药物是针对蛋白激酶的ATP位点进行设计,而后者的结构差异性不大,没办法实现选择性,进而安全性就受到影响,适应症的拓展也显得比较困难。退一步说,即使是这些已经获批上市的产品,也会面临之前提到的基因突变影响,产生耐药的问题,所以后续的药物开发依旧有需求。”丁克进一步解释说。

 

丁克并非不追“热点”。在湾区写意(ID:wanquxieyi)的采访过程中,丁克一再谈及激酶领域的前沿突破,而不是贸然进入自己不擅长的免疫疗法。例如,除了抑制激酶的活性之外,有的激酶是需要对其激活;既往研究以为,蛋白基酶的作用无外乎将蛋白磷酸化,但根据丁克带领团队与国外同步进行的最新研究,激酶还具备骨架功能,以此产生蛋白间相互作用,这可能也与耐药的问题有关。

 

“我就想待在角落里做科研”


如今颇受市场关注的HQP1351,并非丁克主要负责的首个项目。

 

2001-2005年期间,丁克赴美在密西根大学从事博士后研究,随后担任该校医学院研究员。在美期间,丁克开始崭露头角。在其主导下设计和合成的Spirooxindole类MDM2-p53相互作用阻断剂,因表现出良好的开发前景而被赛诺菲收入囊中。

 

回国后,丁克在多个适应症领域的研究成果也先后实现转化:可克服非小细胞肺癌(NSCLC)对Gefitinib等临床耐药的全新特异性EGFR T790M突变抑制剂,转让给奥赛康药业;可克服耐药结核菌的新型抗结核分子,转让给艾格药业;新型药物候选物Axl/Flt3双重抑制剂,转让给海和药业……

 

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选择性EGFR T790M抑制剂(D101)

 

此外,对于那些不太热门的领域,或者尚未明确应用市场的基础科研,丁克也饶有兴趣。

 

“业内关于激酶的开发新靶点较少的一种解释认为,药企应该抓一些主要靶点,而有些次要的靶点不必投入太多精力。”丁克回应湾区写意(ID:wanquxieyi)时提及,受到激酶方面的研究局限,行业对主次靶点的认识,以及靶点与人体疾病的相互关系,仍旧是不确定的。

 

而这一点,也恰是丁克身为大学里的科研工作者,区别于药企同行的地方之一。“这里面(激酶)还有许多的事情没有回答。在大学里面做药,其中一个方面就是要去解决这些基础问题。药企就很难这么走,它得定一个明确的目标,三五年内需要出产品,收回成本。从这个角度看,药企在意的可能不是真正的创新性,最主要的还是产品开发的速度足够快,进而从市场分享到更大的收益。”丁克点出了二者的差异,“作为偏学术的科研机构,我们会针对一些好的,或者是觉得有意义的科学问题去做。”

 

2016年,丁克从GIBH来到暨南大学药学院,担任院长一职。不过据自述,行政管理并非其专长。“我就想待在角落里做科研。”丁克如是描述这一职业选择。可与此同时,丁克却又保持着对现实的回应,“关注临床”一直是其挂在嘴边的高频句子——实际上,正是基于临床方面的诉求,驱动着丁克投身第三代BCR-ABL靶向耐药CML的药物研究,最终设计出HQP1351。

 

出任暨南大学药学院院长后,经过与学校领导沟通,丁克也在一步步推动对教师评价体系的变革:“我们是做应用基础研究的,而以往的评估对于该类研究成果的3个关键指标,也就是Paper(论文)、Property(知识产权)、Product(产品)这3个P,这是衔接不够的。”

 

回顾这段履历,丁克提起了去年院长任期届满的汇报场景。“我当时也没做PPT,大概就说了三句话:一是‘带来一阵风’,大家可以说我丁克管理不行、科研不行,但我相信没有人会说我私心重,这个风气我是带起来了;二是‘打开一扇窗’,推动与企业界、与国外同行的交流,我觉得这是过去4年做得最好的一件事情。”丁克回忆说,“最后就是‘引进和培养一批非常优秀的人’。”


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责任编辑:露露君


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