阿斯利康和默沙东公司今天宣布，Lynparza（olaparib）已获美国FDA批准用于具有同源重组修复（HRR）基因突变的转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）患者。

本次获得FDA的批准是基于发表在《新英格兰医学杂志》（newenglandjournalofmedicine）上的第三阶段深度试验的结果。试验的主要终点是BRCA1/2或ATM基因突变（HRR基因突变的一个亚群）男性的无进展生存（rPFS）。结果显示，Lynparza降低了66%的疾病进展或死亡风险（相当于0.34的危险比；p值<0.0001），并将rPFS提高到了7.4个月的中位数，而使用恩扎鲁胺或阿比特龙的中位数为3.6个月。

2020年4月24日公布的试验结果显示，在患有mCRPC和BRCA1/2或ATM基因突变的男性中，Lynparza与恩扎鲁胺或阿比特龙相比，总生存率（OS）的关键次要终点有统计学意义和临床意义的改善。结果显示，Lynparza降低了31%的死亡风险（相当于0.69的危险比；p值=0.0175），并将OS提高到19.0个月的中位数，而使用恩扎鲁胺或阿比特龙则为14.6个月。

目前，Lynparza对具有HRR基因突变mCRPC的男性的治疗的适应症正在欧盟以及其他司法管辖区接受监管审查。

前列腺癌

前列腺癌是男性中第二常见的癌症，据估计，2018年全世界新诊断的前列腺癌患者有130万，与显著的死亡率相关。前列腺癌的发展通常是由男性性激素（称为雄激素）驱动的，包括睾丸激素。当前列腺癌生长并扩散到身体其他部位时，尽管使用雄激素剥夺疗法来阻止男性性激素的作用。大约10-20%的晚期前列腺癌患者将在五年内发展成CRPC，其中至少84%的患者在那时会有转移在CRPC诊断中。在CRPC诊断中没有转移的男性中，33%可能在两年内发生转移。尽管mCRPC男性可用治疗方法的数量有所增加，但5年生存率仍然很低。

HRR基因突变

HRR基因突变发生在大约20-30%的mCRPC患者中。HRR基因可以准确修复正常细胞中受损的DNA。HRR缺陷（HRD）干扰正常细胞DNA修复机制，可导致正常细胞死亡。这在癌细胞中是不同的，HRR途径的突变导致细胞生长异常，从而导致癌症。不能正确修复DNA损伤导致基因组不稳定，并有助于癌症的病因。HRD是PARP抑制剂（如Lynparza）的有效靶点。PARP抑制剂通过捕获与DNA单链断裂相结合的PARP阻断DNA损伤修复机制，从而导致复制叉停滞，导致DNA双链断裂，进而导致癌细胞死亡

Lynparza

Lynparza（奥拉帕利）是阿斯利康和默沙东联合开发的一款“first-in-class”PARP抑制剂，也是第一种阻断细胞/肿瘤中DNA损伤反应（DDR）的靶向治疗方法，该疗法存在同源重组修复缺陷，如BRCA1和/或BRCA2突变。用Lynparza抑制PARP，导致PARP与DNA单链断裂结合，复制分叉停滞，折叠，DNA双链断裂，癌细胞死亡。Lynparza正在一系列PARP依赖性肿瘤中进行检测，这些肿瘤在DDR途径中存在缺陷和依赖性。

Lynparza目前在包括欧盟在内的一些国家被批准用于维持治疗对铂敏感的复发性卵巢癌。在美国、欧盟、日本、中国和其他几个国家，它被批准作为铂类化疗后BRCA突变的晚期卵巢癌的一线维持治疗。美国、日本和其他一些国家也批准使用该药治疗生殖系BRCA突变、HER2阴性、转移性乳腺癌，以前曾接受过化疗；在欧盟，包括治疗局部晚期乳腺癌。Lynparza在美国和其他几个国家被批准用于治疗生殖系BRCA突变的转移性胰腺癌。针对卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌的监管审查正在进行。

References

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