富马酸替诺福韦酯（TDF）在乙肝治疗领域的应用一直是备受关注，2018年11月，吉里德申报的进口富马酸丙酚替诺福韦（TAF）片获中国CFDA批准上市，从而为我国的乙肝治疗拉开的新的篇章。由于TDF的化合物专利与晶型专利已经届满，而TAF的核心专利授权前景一直不明朗，国内企业早已掀起了针对此两种药品（尤其是TDF）的仿制申报浪潮。

本文即以PubMed的检索与文献整理为基础，对2018年发表的与TDF、TAF治疗乙肝相关的临床试验进行了分类综述，以期为国内药学与医学工作者提供更多与替诺福韦在乙肝的治疗方面的信息。

一、整体有效性与/或安全性研究

1. 在既往接受过治疗或未接受过治疗的慢性乙肝患者中评价ETV与TDF的现实世界单中心研究

【出处】Saudi J Gastroenterol（影响因子：1.52）. 2018 Nov-Dec;24(6):326-335.

【研究机构/第一作者单位】韩国庆熙大学

【研究类型】现实世界回顾性研究

【受试者基本信息】2007年1月至2017年1月间所有采用ETV或TDF治疗的慢性乙肝患者。

【主要结果/结论】ETV与TDF治疗均能产生较高的完全病毒学应答率（94.2% vs 91.1%，P>0.05），两组的HCC与其他硬化相关性并发症的年度发生率均无组间差异。

2. 评价慢性乙肝患者采用TAF治疗96周的耐药性的研究

【出处】Antimicrob Agents Chemother（影响因子：4.255）. 2018 Sep 24;62(10). pii: e01064-18.

【研究机构/第一作者单位】吉里德科学公司

【研究类型】随机化双盲研究

【受试者基本信息】1298名HBeAg阳性与阴性的慢性乙肝患者以2:1的比例随机分入富马酸TAF与TDF组。

【主要结果/结论】治疗96周后，两组实现病例抑制的受试者所占比例相似（HBV DNA < 69 IU/ml），而且也未检测出与富马酸TAF、TDF有耐药相关的取代。

3. 比较拉米夫定联合替诺福韦治疗与拉米夫定单独用药治疗HBV/HIV共感染有效性与安全性的荟萃分析

【出处】Virol J（影响因子：4.37）. 2018 Sep 10;15(1):139. doi: 10.1186/s12985-018-1050-3.

【研究机构/第一作者单位】重庆医科大学等

【研究类型】荟萃分析

【受试者基本信息】共纳入11项随机对照临床试验。

【主要结果/结论】拉米夫定联合TDF治疗HBV/HIV共感染的效果显著优于拉米夫定单独用药的效果。

4. 评价慢性乙肝患者采用ETV或TDF长期治疗的8年生存情况的研究

【出处】J Hepatol（影响因子:14.911）. 2018 Jun;68(6):1129-1136. doi: 10.1016/j.jhep.2018.01.031. Epub 2018 Feb 8.

【研究机构/第一作者单位】国立卡波斯德里亚雅典大学医学院

【研究类型】队列研究

【受试者基本信息】患有或不患有代偿性硬化且未患有肝细胞，而且ETV或TDF疗程≥12个月的1951名成年高加索裔慢性乙肝患者。

【主要结果/结论】对于患有代偿性肝病的高加索裔慢性乙肝患者而言，ETV或TDF治疗能带来优良的整体的与肝相关性8-年生存效果，其生存特征与整体人群相似。

5. 比较TAF与TDF治疗HBV感染96周的有效性与安全性的研究

【出处】J Hepatol.2018 Apr;68(4):672-681. doi: 10.1016/j.jhep.2017.11.039. Epub 2018 Jan 17.

【研究机构/第一作者单位】伦敦国王学院

【研究类型】两项跨国、随机化、对照研究

【受试者基本信息】慢性乙肝患者

【主要结果/结论】分别治疗96周，TAF的有效性与TDF相似，而其肾与骨骼安全性优于后者。

6. 评价TDF联合聚乙二醇干扰素α-2a治疗120周后乙肝表面抗原转阴情况的研究

【出处】Dig Dis Sci（影响因子：3.29）. 2018 Dec;63(12):3487-3497. doi: 10.1007/s10620-018-5251-9. Epub 2018 Aug 22.

【研究机构/第一作者单位】韩国首尔延世大学医学院等

【研究类型】开放标签活性药物对照的研究

【受试者基本信息】740名慢性乙肝患者

【主要结果/结论】此外公布的数据进一步证实了此前公布的更早的时间点的结果，即TDF联合聚乙二醇干扰素α-2a（PEG-IFN）治疗后HBsAg转阴率高于两者分别单独用药的情况。

7. 在既往未接受过治疗的慢性乙肝患者中比较ETV与TDF治疗对死亡率、肝移植风险与肝脏并发症风险的影响的研究

【出处】J Viral Hepat. （影响因子:14.911） 2018 Dec;25(12):1565-1575. doi: 10.1111/jvh.12971. Epub 2018 Aug 14.

【研究机构/第一作者单位】韩国蔚山大学医学院

【研究类型】观察性研究

【受试者基本信息】1325名对ETV或TDF的累积依从性≥80%的慢性乙肝患者

【主要结果/结论】为期10年的考察过程中，TDF组与ETV组的死亡率、肝脏移植事件发生率与肝脏并发症发生率均无显著的组间差异。

8. 在既往未接受过核苷类似物治疗的乙肝患者中比较ETV与TDF长期治疗安全性与有效性的研究

【出处】Clin Res Hepatol Gastroenterol（影响因子：2.62）. 2018 Feb;42(1):40-47. doi: 10.1016/j.clinre.2017.06.008. Epub 2017 Jul 27.

【研究机构/第一作者单位】土耳其伊尔迪林贝亚兹大学

【研究类型】多中心回顾性研究

【受试者基本信息】252名既往未接受过核苷类似物治疗的慢性乙肝患者

【主要结果/结论】治疗的第1年，ETV组实现HBV DNA下降的时间早于TDF组，但TDF组实现病毒学抑制的效果优于ETV组。

9. 小结

全球范围内约2.40亿人患有慢性乙肝，其患病率存在有较大的地区性差异，以非洲与亚洲的患病率最高。目前，相关国际指南推荐注射聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）或长期口服恩替卡韦（TTV）或富马酸替诺福韦酯（TDF）等第三代核苷类抗病毒药物，用于控制HBV相关性肝病的进展。然而，PEG-IFN因为会引起诸多不良反应而使其应用受到限制，此外还具有诸多禁忌症（比如禁用于代偿失调型HBV-相关性硬化者、自身免疫性疾病患者等）。

在慢性乙肝的治疗过程中，TDF与ETV所带来的病毒抑制效果强于其他的抗病毒药物，而且发生耐药性HBV突变的概率也低于后者。TDF与ETV可用于大部分顺应性良好的慢性乙肝患者，并具有良好的安全性特征。

二、评价停药后HBV复发风险的研究

1. 比较ETV或替诺福韦停药后硬化性乙肝患者中HBV复发率的研究

【出处】Aliment PharmacolTher（影响因子：7.36）. 2018 Nov 28. doi: 10.1111/apt.15053. [Epub ahead of print]

【研究机构/第一作者单位】中国台湾高雄长庚纪念医院

【研究类型】回顾性前瞻性研究

【受试者基本信息】342名采用ETV或TDF治疗的慢性乙肝患者

【主要结果/结论】TDF停药后HBV复发的发生时间早于ETV停药后的复发时间，而其严重程度也高于后者。

2. 评价接受化疗的患者采用ETV或TDF进行预防后乙肝表面对乙肝病毒复发的影响的研究

【出处】J Gastroenterol Hepatol（影响因子：15.04）. 2018 Oct;33(10):1766-1772. doi: 10.1111/jgh.14142. Epub 2018 Apr 17.

【研究机构/第一作者单位】中国台湾高雄长庚纪念医院

【研究类型】观察性研究

【受试者基本信息】122名接受化疗而且采用ETV或TDF进行抗病毒预防的HBeAg阳性癌症患者。

【主要结果/结论】基线的HBV-DNA水平与治疗结束时的HBsAg水平可用于预防ETV或TDF用于预防的停药后的病毒学复发可能性。

3. 在接受肝脏移植者中评价其停用乙肝免疫球蛋白后单独使用ETV或替诺福韦预防HBV复发的效果的5年随访研究

【出处】Dig Liver Dis.（影响因子：3.29） 2018 Sep;50(9):944-953.

【研究机构/第一作者单位】伦敦国王学院医院

【研究类型】队列研究

【受试者基本信息】HBV单感染（A组，N=69）与HBV/HDV共感染（B组，N=8）且停用乙肝免疫球蛋白±非核苷类似物的肝移植患者。

【主要结果/结论】5年的随访期内，A组有6 人（9%）在中位18个月后HBsAg重新呈阳性，而B组无人复发，因此，HBsAg阳性的肝脏移植者可停用乙肝免疫球蛋白并换用ETV或TDF。

4. 评价非硬化型HBeAg-阴性慢性乙肝患者在HBsAg转阴之前停止有效的ETV或TDF治疗的后果的研究

【出处】AntivirTher.（影响因子：2.15） 2018 Jul 25. doi: 10.3851/IMP3256. [Epub ahead of print]

【研究机构/第一作者单位】国立卡波斯德里亚雅典大学医学院

【研究类型】前瞻性研究

【受试者基本信息】57名在病毒学康复（中位时间5.3年）后停止治疗的乙肝患者。

【主要结果/结论】非硬化型的HBeAg-阳性慢性乙肝患者在采用ETV或TDF治疗4年以上，可停用相应的治疗，且不会带来安全性问题。6个月后可见复发概率的下降。虽然病毒学复发较为常见，但由大部分患者，特别是患有轻至中度预治疗纤维化的患者能实现HBsAg转阴，并最终成为非活动性的携带者，因此均无须重新接受治疗。

5. 评价慢性乙肝患者停用TDF后HBV复发的概率与预测因素的研究

【出处】J Viral Hepat. （影响因子:14.911） 2018 May;25(5):590-597. doi: 10.1111/jvh.12851. Epub 2018 Mar 1.

【研究机构/第一作者单位】中国台湾高雄长庚纪念医院

【研究类型】回顾性研究

【受试者基本信息】143名既往采用TDF治疗的未患有硬化的慢性乙肝患者

【主要结果/结论】停药后104的复发情况如下表所示

对于HBeAg阳性者与阴性者而言，可以根据其治疗结束时的HBsAg水平预测其HBV复发概率。

6. 小结

HBV的慢性感染者可能会在数年的时间均不体现出任何症状，从而对其感染情况与慢性肝病、肝脏代偿失调、硬化、HCC等风险一无所知。用于慢性乙肝治疗的核苷类似物类药物主要是抑制HBV复制，并缓解肝脏的炎症，但并不能根除病毒，其中，ETV与TDF是较为优选的强效核苷类似物，但其长期治疗过程的HBsAg转阴率较低，而且停药后的复发率相对较高。2018年以前有研究显示，ETV停药后HBeAg-阳性患者中病毒学复发与临床复发的2年累积概率分别为42%与37.6%，而HBeAg-阴性患者中病毒学复发与临床复发的3年累积概率分别为64.3%与61.6%。2017年WHO发表的一项研究结果显示，TDF停药后HBeAg-阴性患者中的病毒学复发与临床复发的1年累积概率分别为69与52%，而且HBeAg-阴性患者停用TDF后的临床复发时间显著早于停用ETV的情况。

2018年发表的研究，从诸多方面对TDF/ETV停药后的HBV复发情况进行了研究，虽然部分试验获得了较好的结果，但这一问题仍然是TDF、TAF临床用药中所面临的一大挑战。

三、降低肝细胞癌（HCC）发病/复发风险的研究

1. 评价慢性乙肝患者在ETV或TDF治疗期间HCC的时间趋势与风险确定因素的研究

【出处】J Viral Hepat（影响因子：4.24）. 2018 May;25(5):543-551. doi: 10.1111/jvh.12832. Epub 2018 Mar 30.

【研究机构/第一作者单位】台湾辅仁大学

【研究类型】观察性研究

【受试者基本信息】65426名采用ETV或TDF治疗至少3个月HBV感染者。

【主要结果/结论】采用ETV或TDF治疗的慢性乙肝患者的HCC发病风险随着时间下降，其风险因素包括硬化状态、年龄、男性、HCV共感染与糖尿病。

2. 评价韩国地区慢性乙肝患者采用ETV/TDF治疗后残留HCC发病风险的研究

【出处】Hepatol Res（影响因子；3.41）. 2018 Oct;48(11):862-871. doi: 10.1111/hepr.13194. Epub 2018 Jun 4.

【研究机构/第一作者单位】韩国仁川仁荷大学医学院

【研究类型】回顾性研究

【受试者基本信息】2007年1月至2015年12月间启动ETV（N=406）与TDF（N=176）的慢性乙肝患者。

【主要结果/结论】慢性乙肝患者采用ETV或TDF治疗后的6年累积肝细胞发病风险均为6.5%。年龄≥50岁与肝硬化是HCC发病的预测因素。

3. 比较韩国慢性乙肝患者分别采用ETV或TDF治疗后HCC风险的全国队列研究。

【出处】JAMA Oncol（影响因子：20.87）. 2018 Sep 27. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.4070. [Epub ahead of print]

【研究机构/第一作者单位】韩国蔚山大学医学院

【研究类型】队列研究

【受试者基本信息】既往未接受过治疗而在2012年1月与2014年12月31日之间启动ETV（N=11464）或TDF（N=12692）治疗的慢性乙肝患者。

【主要结果/结论】替诺福韦治疗后HCC的发病风险显著低于ETV，考虑到HCC患者预后均不尽如人意，该项研究的结果对于慢性乙肝患者的HCC预防有着重要的意义。

4. 在患有代偿性硬化的慢性乙肝患者中评价TDF降低HCC发病率的效果的研究

【出处】IFNect Agent Cancer（影响因子：2.13）. 2018 Aug 29;13:30.

【研究机构/第一作者单位】青岛第六人民医院

【研究类型】队列研究

【受试者基本信息】2008年6月2011年12月间接受含有或不含有TDF的方案治疗的患有慢性乙肝相关性代偿性硬化患者，共242人。

【主要结果/结论】含有TDF的抗病毒治疗方案有益于慢性乙肝相关性肝硬化患者的预后，其中含有与不含有TDF的治疗方案组发生HCC的概率的危险比为0.18（95%CI：0.07~0.45，P<0.05）。

5. 评价TDF降低慢性乙肝患者肝脏切除术后HCC复发率的研究

【出处】IFNect Agent Cancer（影响因子：2.13）. 2018 Jun 8;13:19. doi: 10.1186/s13027-018-0191-8. eCollection 2018.

【研究机构/第一作者单位】中国山东青岛第6人民医院

【研究类型】观察性研究

【受试者基本信息】2013年12月~2014年11月间分别接受TDF（N=107）或ETV（N=126）治疗的慢性乙肝相关性代偿性硬化患者。

【主要结果/结论】含有TDF的抗病毒治疗方案能显著改善慢性乙肝相关性肝硬化患者的预后，其HCC发生的危险比为0.35（95%CI：0.33~0.84，P<0.05）。

6. 比较TDF及ETV与其他抗病毒药物降低HBV相关性HCC复发率的效果的研究

【出处】J Viral Hepat. （影响因子:14.911） 2018 Jun;25(6):707-717. doi: 10.1111/jvh.12855. Epub 2018 Feb 6.

【研究机构/第一作者单位】韩国首尔国立大学医学院

【研究类型】队列研究

【受试者基本信息】采用手术切除或射频消融治疗的HBV相关性HCC患者

【主要结果/结论】采取对耐药性具有高度遗传屏障的抗病毒药物（ETV或TDF，A）治疗者的HCC复发率显著低于采用其他抗病毒药物治疗者（B）或未接受治疗者（C），三者的无复发生存期中位值依次为88.2个月、25.1个月与29.4个月。

7. 在硬化性或与非硬化性慢性乙肝患者中评价TDF降低HCC发生风险的倾向评分匹配研究

【出处】Journal of IFNectious Diseases（影响因子：5.17），2019，219(1):10-18.

【研究机构/作者单位】斯坦弗大学医学中心等。

【研究类型】倾向评分匹配的队列研究。

【受试者基本信息】台湾地区6914名既往无肝移植史的慢性乙肝单感染成年患者。

【主要结果与结论】TDF能显著降低硬化性或非硬化性亚洲慢性乙肝患者的8年累积HCC发病风险（20.13% vs 4.69%; P < .0001）。

8. 小结

肝细胞癌是慢性乙肝较为严重的后果之一，有数据称约53%的肝细胞癌病例是由乙肝所致。2018年发表的相关研究证实，TDF与ETV均可降低慢性乙肝患者进展为肝细胞癌的风险，而部分研究结果显示，TDF的这一效果优于ETV。

四、评价骨骼与/或肾脏安全性的研究

1. 评价慢性乙肝患者采用替诺福韦治疗、ETV治疗或不采用药物治疗时慢性肾病进展情况的研究

【出处】Aliment PharmacolThere（影响因子：7.36）. 2018 Nov;48(9):984-992. doi: 10.1111/apt.14945. Epub 2018 Aug 20.

【研究机构/第一作者单位】中国香港中文大学

【研究类型】倾向评分匹配的队列研究

【受试者基本信息】采用ETV（N=2254）、TDF（N=2254）治疗或未采用药物治疗（N=2254）名慢性乙肝患者。

【主要结果/结论】TDF治疗与少数患者中轻度的肾功能损伤有关，而采用ETV治疗者的风险与未采用药物治疗者相似。

2. 评价HBV感染者采用TDF或ETV治疗后肾功能变化的研究

【出处】Clin Gastroenterol Hepatol（影响因子：2.63）. 2018 Aug 18. pii: S1542-3565(18)30875-9. doi: 10.1016/j.cgh.2018.08.037. [Epub ahead of print]

【研究机构/第一作者单位】美国斯坦弗大学医学中心

【研究类型】回顾性研究

【受试者基本信息】2000年至2016年间采用TDF（N=239）或ETV（N=171）治疗的慢性HBV感染者。

【主要结果/结论】对于无显著性肾功能损伤者而言，TDF治疗短期随访与中等时长随访中的肾功能恶化风险并不高于ETV，而长期随访的效果则需要进一步的临床验证。然而对于基线即呈肾功能损伤者而言，TDF所至的肾功能恶化风险则显著高于ETV。

3. 比较慢性HBV感染者采用TAF与TDF治疗2年骨骼安全性改善状况的研究

【出处】Clin Gastroenterol Hepatol（影响因子：2.63）. 2018 Jun 20. pii: S1542-3565(18)30633-5. doi: 10.1016/j.cgh.2018.06.023. [Epub ahead of print]

【研究机构/第一作者单位】香港大学等，吉里德参与

【研究类型】随机化、双盲、对照研究（NCT01940471与NCT0194034）

【受试者基本信息】873名HBeAg阳性与425名HBeAg阴性的慢性HBV感染者。

【主要结果/结论】治疗两年后TAF组的骨骼安全性改善情况显著优于TDF组。

4. 评价TDF用药者换用替诺福韦艾拉酚胺后骨矿物密度与近端肾小管功能标记物改善情况的研究

【出处】Journal of Viral Hepatitis（影响因子：2.43）. 2018, doi: 10.1111/jvh.13053. [Epub ahead of print]

【研究机构/作用单位】圣文森特亚太肝脏中心

【研究类型】前瞻性、单组、开放标签研究

【受试者基本信息】75名此前采用TDF治疗至少12周的慢性乙肝患者

【主要结论与结论】此前采用TDF治疗的慢性乙肝患者换用TAF治疗12周后的髋与脊柱骨矿物密度均有显著改善（分别12.9%与2.4%，均P<0.01），而且其肾小管功能的标记物也有显著改善。

5. 在保存肾小球滤过率的慢性乙肝患者中评价TDF治疗3年的结果与肾安全性的研究

【出处】Gut Liver. 2018 Dec 14. doi: 10.5009/gnl18183. [Epub ahead of print]

【研究机构/作者单位】韩国全州全北国立大学医学院

【研究类型】资料评价性研究

【受试者基本信息】919名采用TDF治疗而且保存肾功能（eGFR至少为）的慢性乙肝患者（60 mL/min/1.73 m2）。

【主要结果/结论】对于保存肾小球滤过率的慢性乙肝患者而言，TDF是一种有效的治疗方法。但患有病因性糖尿病与初始轻度肾功能障碍的患者却可见肾损伤风险的升高。

6. 比较正在接受化疗的HBsAg阳性癌症患者分别采用TDF或ETV进行抗病毒预防的过程中肾脏事件风险的研究

【出处】J Viral Hepat.（影响因子:14.911）2018 Dec;25(12):1599-1607. doi: 10.1111/jvh.12984. Epub 2018 Sep 19.

【研究机构/第一作者单位】中国台湾台北荣民总医院

【研究类型】疑似观察性研究

【受试者基本信息】219名HBsAg-阳性的癌症患者

【主要结果/结论】TDF组与ETV组的肾脏事项或CKD阶段迁移风险无显著性差异，正在接受化疗的HBsAg阳性癌症患者中肾脏事件的发生率约为1/3。

7. 小结

骨骼安全性与肾脏安全性是替诺福韦临床应用中所面临的两大安全性问题，FDA的产品说明书对此均予以了警示。2018年的相关研究结果显示，TDF所致的骨骼安全性与肾脏安全性问题的发生率相对较低，而且TAF在骨骼安全性而言优于TDF。

五、在妊娠期妇女中开展的研究

1. 在高病毒载量的妊娠期妇女中评价TDF预防围产期HBV传染的效果的研究

【出处】Sci Rep（影响因子：4.12）. 2018 Oct 19;8(1):15514. doi: 10.1038/s41598-018-33833-w.

【研究机构/第一作者单位】西安交通大学第一附属医院

【研究类型】随机对照研究

【受试者基本信息】HBsAg/HBeAg-阳性而且 HBV DNA滴度 ≥ 2×106 IU/mL的妊娠期妇女。

【主要结果/结论】HBsAg/HBeAg-阳性的高病毒载量的妊娠期在期怀孕后第24周启动TDF治疗可有效地预防HBV感染的母-婴传播（0.0% vs 13.5%），而且母亲与婴儿均未见显著的不良反应。

2. 评价TDF预防HBV母婴传播的有效性与有效性的荟萃分析

【出处】BMC Gastroenterol（影响因子：2.73）. 2018 Aug 2;18(1):121. doi: 10.1186/s12876-018-0847-2.

【研究机构/第一作者单位】河北省儿童医院

【研究类型】荟萃分析

【受试者基本信息】共纳入了涉及1046名妊娠期患者的9项临床试验

【主要结果/结论】TDF能显著降低HBV感染的母亲中HBV垂直传播的概率及其体内的HBV-DNA水平。此外，TDF对于母亲与婴儿均具有良好的安全性。

3. 比较TDF与安慰剂预防围产期乙肝传播的研究

【出处】N Engl J Med.（影响因子：79.26）2018 Mar8;378(10):911-923.doi: 10.1056/NEJMoa1708131.

【研究机构/第一作者单位】Institut de Recherche pour le DéveloppementUnitéMixteInternationale 174-Program for Health, Prevention, and Treatment (PHPT)

【研究类型】多中心、双盲研究（泰国）

【受试者基本信息】331名HBeAg-阳性且ALT≤60 IU/L的妊娠期妇女。

【主要结果/结论】HBeAg-阳性的妊娠期妇女围产期使用TDF并不能降低其乙肝的母婴传播风险。

4. 在高病毒载量的母亲中评价替诺福韦预防乙肝传播的效果的现实世界研究

【出处】Aliment PharmacolTher（影响因子：7.36）. 2018 Dec 2. doi: 10.1111/apt.15064. [Epub ahead of print]

【研究机构/第一作者单位】中国北京首都医科大学

【研究类型】现实世界研究

【受试者基本信息】HBeAg-阳性而且HBV-DNA >6 log10 IU/mL的母亲，共入组147人。

【主要结果/结论】对于现实世界背景中的高病毒载量的母亲而言，TDF具有良好的耐受性特征，而且能降低HBV的纵向传播。产后28周的随访期内未见安全性问题。

5. 小结

HBV的母婴传播是导致新生儿乙肝的主要原因，有数据称，约0.6~5.8%的妊娠期妇女呈HBsAg阳性，由其所生产的90%以上生儿会在未采取免疫预防时发生HBV感染。2018的相关研究证实，TDF能有效地降低HBV的母婴传播风险，而且对母亲与婴儿都具有良好的安全性。

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