前言：美国默克公司与辉瑞公司于当时时间2017年3月6日同时发布消息称，该公司就新型SGLT2抑制剂类降糖药Ertugliflozin单方制剂以及分别与西格列汀、二甲双胍的复方制剂的所递交NDA同时获得FDA受理，其PDUFA日期为2017年12月。上月月底，FDA批准了阿斯利康的Dapagliflozin/沙格列汀复方。截止2017年3月7日，全球已经获批上市的SGLT2抑制剂类降糖药如表1所示。笔者对Canagliflozin、Dapagliflozin、Empagliflozin的临床研究文献进行了综述，主要涉及作用机制、药代动力学特征、临床有效性与安全性。

表1  已上市的SGLT2抑制剂类降糖药

一、作用机制

SGLT2，全称钠-葡萄糖同向转运体2，是分布于近端肾小管的一种蛋白转运体，肾小管管腔内大部分滤过后葡萄糖的重吸收均由此蛋白完成。以canagliflozin为代表的SGLT2抑制剂(下文简称SGLT2-i)类降糖药则可通过抑制SGLT2，进而降低滤过后葡萄糖的重吸收水平，下调葡萄糖的肾阈值。并由此升高尿液中葡萄糖的排泄量。作用机制如图1所示。

二、药效学与药代动力学

(一)已上市SGLT2抑制剂药效学与药代动力学参数的比较(表2)

表2  SGLT2抑制剂药效学与药代动力学参数的比较

(数据来源：各SGLT2抑制剂的Drug Labeling以及以下两篇文献：Devineni D et al[2]; Haas B et al[3])

三、临床有效性

(一)试验设计与患者基线特征

Storgaard H[4]对已上市的SGLT2-i类药物的临床试验进行了综述与META分析，纳入其META分析的随机对照临床(RCTs)试验概况与受试者基线特征如表3所示。

表3  META分析中RCTs概况与受试者基线特征

(二)临床有效性总结

1.降低HbA1c的效果

RCTs中，SGLT2-i降HbA1c效果的META分析结果如表4所示。

表4  SGLT-i降HbA1c效果的META分析结果(Storgaard H，森林图数据)

安慰剂对照试验中(34项RCTs，共9,154名受试者)，与安慰剂相比，SGLT2-i能显著降低HbA1c，其中canagliflozin的效果最佳。

如上表所示，以口服降糖药(OAD)为对照的12项RCTs中，SGLT2-i的降HbA1c效果显著优于OAD(-0.20%，95%CI：-0.28%~0.13%)，具体的，SGLT2-i的降HbA1c效果虽然与二甲双胍相比无差异(-0.05%，95%CI：-0.21%~0.12%)，但却显著优于SU(-0.15%，95%CI：-0.21%~-0.08%))与DPP4-i(-0.25%，95%CI：-0.36%~-0.14%)。

2.其他有效性终点

(1)降低FPG的效果

RCTs试验中，SGLT2-i降FPG效果的META分析结果如表5所示。

表5  SGLT2-i降FPG效果(mg/dL)的META分析结果

如上表所示，与安慰剂相比，SGLT2-i均可显著降低T2DM患者的FPG，Canagliflozin降FPG效果最佳。虽然SGLT2-i降低FPG的效果与MET、SU相比无差异，但却优于DPP4-i。

(2)减轻体重的效果

RCTs中，SGLT2-i减体重效果的META分析结果如表6所示。

表6  SGLT2-i减体重效果(kg)的META分析结果

由上表可以看出，与安慰剂对照相比，SGLT2-i均可显著减轻T2DM患者的体重，其中canagliflozin的减重效果最明显。而SGLT2-i的减重效果均显著优于OAD类药物。

(3)降血压的效果

RCTs中，SGLT2-i血压效果的META分析结果如表7所示。

表7  SGLT2-i降血压效果(mmHg)的META分析结果

如上表所示，与安慰剂及OAD相比，SGLT2-i能显著降低T2MD患者的收缩压与舒张压，其中canagliflozin降低收缩压的效果最明显，而各SGLT2-i降低舒张压的效果无显著差异。

值得注意的是，虽然RCTs中各SGLT2-i对血压、心率、血脂参数等多种心血管疾病风险因子都有显著改善，但目前仅有Empagliflozin（商品名Jardiance）获得FDA批准用于降低并发有心血管疾病的T2DM患者的心血管事件死亡风险。

(三)临床安全性总结

1.严重不良反应

临床试验中仅报导了少量的严重不良反应，而且SGLT2-i与安慰剂或OAD相比均无差异(vs安慰剂，RR=0.99，95%CI：0.87~1.12，34项RCTs，10,703名受试者；vsOAD，RR=1.02，95%CI：0.78~1.34，12项RCTs，6,750名受试者)。SGLT2-i组与安慰剂组分别有5名与6名受试者发生严重的低血糖反应(RR=0.75，95%CI：0.23~2.43，N=5,077)

比较SGLT2-i与SU的临床试验中，SGLT2-i与SU组内分别有0与3名患者出现严重的低血压事件(R=0.13，95%CI：0.02~0.73，N=814)。未有酮症酸中毒的报导。SGLT2-i组与安慰剂组内癌症的发病率分别为32/3,201与29/3,223(RR=1.04，95%CI：0.6~1.83，19项RCTs)，其中乳癌的发病率分别为6/2,767与2/2,767。活性对照试验中，canagliflozin与西格列汀组内分别有7名与3名患者被确诊为膀胱癌或乳癌以外的其他癌症(RR=2.41，95%：0.69~8.37，2项RCTs)，canagliflozin组内1名患者发生乳癌，但无人发生膀胱癌。

SGLT2-i组内心血管事件的发生率为56/5,438，而安慰剂组与OAD组内的发生率为45/5,263(SGLT2-ivs安慰剂，RR=1.23，95%CI：0.86~1.81；SGLT2-ivsOAD，RR=0.78，95%CI=0.27~2.32)

2.非严重性的不良反应

RCTs中，各种感染的发病风险情况如下表8所示。

表8  RCTs中SGLT2-i组感染性疾病不良反应的发病风险

临床试验中，轻至中度低血糖事件的发病风险如下表所示

表9  RCTs中SGLT2-i组轻至中度低血糖事件的发病风险

此外，SGLT2-i组内治疗相关性不良反应（RR=1.45,95CI：1.27~1.66）与脱落率（RR=1.28，95%CI：1.28~1.51）亦高于安慰剂组

四、总结

SGLT2-i类降糖药是继DPP4-i之后又一类新型口服降糖药，目前已有三个药物的单复方在国外上市。大量的临床试验证实，与安慰剂相比，SGLT2-i在显著改善T2DM血糖相关参数的同时，还能减轻患者体重、改善患者的心血管风险因子。与DPP4-i相比，虽然本文的META分析结果显示，SGLT4-i对血糖参数的改善效果优于DPP4-i，但目前仅有canagliflozin的这一优势在临床试验中得到了统计学检验结果的支持。Meta分析结果显示，canagliflozin对HbA1c、FPG、体重、血压等参数的改善效果均优于其他两种SGLT2-i，但仍然缺乏直接比较的数据支持，同时Canagliflozin感染相关的不良反应发病率也高于其他两者。

参考文献：

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