自1922年发现胰岛素，至今已有百年历史，胰岛素也历经了从动物提取、人工合成、到长效胰岛素及口服胰岛素的开发，历经了一代又一代的发展与变革。

到目前为止，胰岛素依旧需要每日注射，而每日给药的方式增加了副作用发生概率，降低了患者用药的顺应性。要想解决这个问题，一方面是开发口服的胰岛素制剂，另一种办法为研制一种更长效的胰岛素制剂，减少胰岛素的用药次数，这也是当今胰岛素研发的两大主流方向。

口服胰岛素方面，虽然至今还未有产品问世，但是全球首款口服GLP-1药物司美格鲁肽的成功问世也为其注入了一剂强心针，相信未来口服胰岛素也会实现至从零到一的突破。

那么当前超长效胰岛素的研发进展如何？据笔者调查，全球已有多款超长效胰岛素进入临床阶段，最高已经进行至NDA申请阶段，胰岛素每周注射一次的时代或即将到来。

01

超长效胰岛素来袭，

谁将成为全球首款？

当前进展最快的药物，当属诺和诺德的Icodec胰岛素（依柯胰岛素），该胰岛素已于今年5月在我国递交NDA申请，并且已获受理。该胰岛素经过结构修饰与优化，可显著延长半衰期，半衰期可达到196小时，若能成功上市，将可实现每周给药一次。

依柯胰岛素的NDA申请，主要依托于6项ONWARDS（1-6）临床3期数据，其中ONWARDS（1-5）为关于2型糖尿病患者的临床试验，ONWARDS6为关于1型糖尿病患者的试验。

下表1为该临床试验数据，通过同对照组德谷胰岛素或甘精胰岛素的对比，在降低HbA1c方面不劣于已上市的一些胰岛素，证明了Icodec胰岛素的非劣效性。

表1 依柯胰岛素ONWARDS（1-6）临床数据

数据来源：参考文献3-7

除有效性不劣于当前已上市几款胰岛素外，安全性方面也良好，试验中未发现明显的低血糖发生频率上的差异。

诺和诺德已于今年5月在中国以及美国等地递交注册申请，并且已获受理，胰岛素周制剂时代指日可待。

图1 依柯胰岛素NDS申请获受理

图片来源：CDE官网

除诺和诺德的依柯胰岛素外，礼来的LY-3209590胰岛素周制剂也进行到了临床3期阶段。

据药智数据显示，LY-3209590是一种与Fc结构域融合的重组基础胰岛素，适用于1型糖尿病和2型糖尿病。

临床2期数据显示，与德谷胰岛素相比，服用LY-3209590的患者实现了类似的长期血糖控制。数据显示，研究开始时，研究参与者的平均HbA1c为8.1%，而在32周研究结束时，LY-3209590组的HbA1c平均降低了0.6%，德谷胰岛素组的HbA1c平均降低了0.7%，LY-3209590表现出了非劣效性。

此外，每周注射一次的LY3209590表现出了更好的安全性，使用LY3209590或许将有助于降低低血糖发生率。

以上两款进口胰岛素周制剂均进入临床3期及以上阶段，国产药物中进展最快的胰岛素周制剂当属甘李药业的GZR4，目前已经进行至临床2期阶段。GZR4是中国首款由本土企业自主研发并获得临床批准的超长效胰岛素周制剂，若是能成功上市，将为我国乃至全球糖尿病患者带来革新性的治疗选择。

02

诺和诺德VS礼来，

谁是慢性病领域之王？

根据诺和诺德2023年度H1报数据显示，诺和诺德上半年销售额为1077亿丹麦克朗，其中糖尿病以及肥胖药物的销售额增长36%，销售额达到990亿丹麦克朗，占公司半年的销售额90%以上，而其余领域管线的药物总销售额占不足10%。

下表1为诺和诺德当前在研慢性病管线，已有多款药物处于临床3期阶段，其中不乏一些重磅产品。

此外，诺和诺德近期也频繁通过并购来加强自身的慢性病管线（主要为减重），或将持续在慢性病领域大放异彩。

表2 诺和诺德及礼来慢性病在研管线

数据来源：诺和诺德年报、药智数据

作为老对手，慢性病领域也一直是礼来的布局重点。而近年来礼来与诺和诺德在糖尿病领域及减重领域的博弈看点十足。

礼来更注重全面发展。2023年H1报数据显示，2023上半年礼来销售额达152.72亿美元，其中糖尿病领域药物销售额为92.01亿美元，肿瘤学领域药物销售额为30.27亿美元，免疫学领域药物销售额为17.06亿美元，神经学领域药物销售额为7.477亿美元，其他领域药物销售额为5.899亿美元。由此可计算出糖尿病药物销售额约占礼来总销售额的60%，虽不如诺和诺德占比，但该领域也是礼来的重点布局方向。

管线方面，礼来在研多款重磅产品齐头并进，胰岛素周制剂、ANGPTL3 siRNA以及Donanemab等药物均处于不同的阶段。

图2 礼来管线布局

图片来源：礼来年报

03

小结

诺和诺德与礼来的较量还在持续，也正是因为这种共同进步的精神，促进了药物研发水平的逐渐进步，使得胰岛素逐渐更新换代、即将迈入每周注射一次的时代。双方追求极致的精神，也值得众多药企学习，也只有这样才不会被时代所淘汰。

参考文献：

[1]礼来、诺和诺德年报.

[2]https://www.medicalbrief.co.za/new-drug-weekly-as-safe-and-efficacious-as-insulin-daily-nri-diabetes-trial/

[3]Improved A1C and TIR with Once-Weekly Insulin Icodecvs.Insulin Glargine U100 in Insulin-Naïve T2D—ONWARDS 1

[4]Switching to once-weekly insulin icodec versus once-daily insulin degludec in individuals with basal insulin-treated type 2 diabetes(ONWARDS 2):a phase 3a,randomised,open label,multicentre,treat-to-target trial.

[5]Better Glycemic Control with Once-Weekly Insulin Icodec vs.Once-Daily Insulin Degludec in Insulin-Naïve Type 2 Diabetes(ONWARDS 3)

[6]Switching to once-weekly insulin icodec versus once-daily insulin glargine U100 in individuals with basal-bolus insulin-treated type 2 diabetes(ONWARDS 4):a phase 3a,randomised,open-label,multicentre,treat-to-target,non-inferiority trial.

[7]Superior Glycemic Control with Once-Weekly Insulin Icodec with a Dosing Guide App vs.Once-Daily(OD)Basal Insulin Analogs in Insulin-Naïve T2D—ONWARDS 5.

责任编辑：白芨

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