AZD8186是阿斯利康研发的一个PI3Kβ和PI3Kδ选择性抑制剂，目前处于临床一期。

结构式如图1所示：

图 1

小试工艺路线如图2所示：

图2

该路线存在的主要问题有以下几点：

步骤1为Stille偶联反应，有机锡试剂具有较强毒性，不能用于放大生产。

步骤2还原反应没有立体选择性，需要在步骤5采用液相色谱手性拆分终产品，影响反应总收率，且不适用于工业化生产。

解决方案

采用乙烯醚与化合物2进行Heck反应生成化合物9,在磷酸的作用下直接转化为化合物3。工艺的可扩展性在4公斤批量规模上进行了验证(收率79%,纯度97%,残留Pd:50ppm)。

使用钌催化剂可实现化合物3到化合物7完全的转化和良好的立体控制，筛选后使用Ru (Cymene)/(S,S MsDPEN)Cl体系，完成了12公斤级化合物7的放大 (>99.5% ee)。

经优化后的工艺放大路线如图3所示：

图3

参考文献
Peter R. Moore，James C. Muir, Jerome Dubiez, Kevin W. Leslie, Paula Tomlin, Marc McCormick，Sophie L. Janbon, Philip Cornwall, Per Ryberg, and Robert Berg. Organic Process Research & Development 2021, 25, 1889-1897

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