亚盛医药近日宣布，公司四项入选2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的临床研究的摘要已于ASCO官网公布。这四项临床研究涉及中国首个且唯一获批上市的第三代BCR-ABL抑制剂奥雷巴替尼（研发代号：HQP1351；商品名：耐立克®）、Bcl-2选择性抑制剂APG-2575、MDM2-p53抑制剂APG-115，和FAK/ALK/ROS1三联抑制剂APG-2449四个重点品种。

亚盛医药将在本届ASCO年会展示的四项最新临床试验进展包括：

图片来源：亚盛医药官微

APG-2449

本研究是一项开放性、多中心、剂量递增和剂量扩展I期临床研究，旨在评估APG-2449在ALK/ROS1阳性NSCLC等实体瘤患者中的安全性/耐受性、药代动力学（PK）、药效学（PD）和有效性。

截至2022年12月9日，共入组130例患者接受APG-2449治疗，给药剂量为900-1500mg。患者中位年龄为53岁（21-78），其中53.8%为女性。在II期研究推荐剂量（RP2D）被确定为1200mg每日（QD）后，NSCLC患者被纳入2个剂量扩展队列中：其中，队列1为二代ALK/ROS1阳性酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）耐药的ALK阳性NSCLC患者；队列2为TKI初治的ALK或ROS1阳性的NSCLC患者。

疗效：在TKI初治的NSCLC队列（n=33;31可评估疗效）中，ROS1阳性的初治患者、总体缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR；DCR=完全缓解率[CR]+部分缓解率[PR]+疾病稳定率[SD]）分别为70.6%（12/17）和88.2%（15/17）；ALK

阳性的初治患者ORR和DCR分别为78.6%（11/14）和100%（14/14）。在对二代ALK抑制剂耐药的27例ALK阳性NSCLC患者中，7例在以RP2D接受APG-2449治疗时达到PR（7/27;25.9%）。

FAK分析：在二代ALK抑制剂耐药的27例ALK阳性NSCLC患者中，与基线相比，出现PR的患者在第28天（第28天给药后24小时）的外周血单核细胞（PBMCs）中的磷酸化FAK（pFAK）水平低于获得SD的患者。此外，与基线相比，经历疾病进展的患者第28天的PBMCpFAK磷酸化水平升高，表明APG-2449可以抑制FAK磷酸化。同时，基线时肿瘤组织中磷酸化FAK表达较高的患者有可能获得更佳的临床反应。

安全性：共有117（90％）患者经历了与治疗相关的不良事件（TRAEs）。最常见的TRAEs包括血肌酐（43.8％）、谷丙转氨酶（ALT）（40.8％）或谷草转氨酶（AST）（33.1％）升高，以及胃肠道疾病，包括恶心（25.4％）、呕吐（21.5％），腹泻（21.5％）。共有17例患者（13.1%）经历了≥3级的TRAEs。

结论：初步结果显示APG-2449具有良好的安全性与抗肿瘤有效性，其在TKI初治和二代ALK抑制剂治疗失败的NSCLC患者中都显示了初步有效性。FAK抑制有望为对第二代ALK抑制剂耐药的NSCLC患者提供一个可有效克服耐药的全新治疗策略。

奥雷巴替尼

这是一项在中国进行的开放性、多中心的Ib/II期研究，旨在评估奥雷巴替尼在TKI耐药的局部晚期或转移性GIST患者中的安全性、耐受性、PK、和抗肿瘤活性。

截至2023年1月15日，共入组SDH缺陷型GIST患者20例。患者中位年龄为30岁（14-56）。奥雷巴替尼采用20-50mg（50mg剂量组n=6；40mg剂量组n=8；30mg剂量组n=6），隔日给药（QOD）的方式，28天为一个治疗周期。

疗效：20例SDH缺陷型GIST患者的中位治疗时间为7.8（1.81~42.3）个月，其中5例患者获得PR。在接受奥雷巴替尼治疗16周以上的16例可评估疗效的患者中，临床获益率（CBR；CBR=CR+PR+SD>16周）达93.8%（15/16）。奥雷巴替尼的最长的治疗持续时间达42个月。

安全性：所有的患者都经历了至少一次在治疗期间出现的不良事件（TEAE），其中，大部分AE为1/2级；2例（9%）患者经历了3级AE；唯一的血液学相关AE（≥20%）为贫血（55%）。共15例（75%）患者经历了TRAE，其中，仅1例出现3级TRAE，为中性粒细胞减少症。研究中未出发生严重TRAE。

结论：奥雷巴替尼给药剂量达50mgQOD时，耐受性仍良好，并且在TKI耐药的SDH缺陷型GIST患者中显示出良好的抗肿瘤活性。其中，在20例可评估疗效的患者中，5例（25%）患者达到PR；在接受16周以上治疗的16例患者中，CBR达93.8%，以上积极发现值得进一步研究。

APG-2575

这是一项开放性、全球多中心的Ib/II期研究，旨在评估新型、口服、高选择性的Bcl-2抑制剂APG-2575作为单药或与伊布替尼或利妥昔单抗联合使用治疗WM患者的安全性、耐受性、有效性和PK。

截至2023年1月25日，共入组46例患者。患者被分为如下三组，

A组：APG-2575单药治疗布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）耐药/不耐受患者（n=14）；

B组：APG-2575联合伊布替尼给药治疗初治患者（n=24）；

C组：APG-2575联合利妥昔单抗治疗复发/耐药，且既往未接受过伊布替尼及其他BTKi治疗的患者（n=8）；

该研究使用毒性概率区间-2（mTPI-2）试验设计，APG-2575剂量从400mg递增至最高1200mg。其中，A组剂量递增至1000mg；B组剂量递增至1200mg；C组剂量递增至800mg。

疗效：A组ORR（PR及以上）为25%，中位至首次缓解时间（MTTR）为4.3个月；B组ORR为90.9%，MTTR为1.9个月；C组ORR为37.5%，MTTR为4.4个月。未观察到CXCR4突变对疗效的负面影响。

安全性：B组在递增至1200mg时，观察到1例与既往自身肾功能损害有关的剂量限制性毒性（DLT）(3级临床肿瘤溶解综合征[TLS])。B组递增至1000mg时，一例患者发生了3级实验室TLS，停药1天后电解质异常消失，且恢复用药后未再发生。与APG-2575相关的≥3级不良事件（AE）包括中性粒细胞减少症（13%）、白血球减少症（4.3%）、贫血（2.2%）、体重减轻（2.2%），和感染性休克（2.2%）。未见室性心律失常。PK数据显示APG-2575与伊布替尼无潜在的药物-药物相互作用（DDI）。

结论：APG-2575单药，或与伊布替尼或利妥昔单抗联合在初治或既往BTKi治疗失败的WM患者中有效性良好。

APG-115

这是一项在美国和澳大利亚进行的开放性、多中心的Ib/II期研究，旨在评估APG-115联合帕博利珠单抗治疗不可切除或转移性皮肤黑色素瘤或晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、PK和抗肿瘤活性。此次会议公布了II期研究中，皮肤黑色素瘤亚组的疗效和安全性数据。

截至2022年12月12日，共入组既往接受PD-1或PD-L1治疗后疾病进展的皮肤黑色素瘤患者31例。患者中位年龄为65岁（27-84），其中21例（67.7%）为男性，10例（32.3%）为女性。APG-115采用150mgQOD的方式给药，连续给药2周后，停药1周，21天为1个治疗周期。帕博利珠单抗每21天静脉注射200mg。

疗效：在26例可疗效评估的患者中，2例获得CR，4例获得PR，经确认的ORR（ORR=CR+PR）为23.1%。初步分析表明，在IO治疗失败的患者中观察到的缓解主要由APG-115与帕博利珠单抗的联合治疗引起，而非先前免疫治疗的延迟效应。

安全性：30例患者（96.8%）报告了TRAEs。常见的TRAEs（>10%）包括恶心（71%）、呕吐（38.7%）、疲劳（35.5%）、血小板减少（32.3%）、腹泻（25.8%）、中性粒细胞减少症（19.4%）、食欲减退（16.1%），和白细胞计数减少（12.9%）。4例（12.9%）患者报告了与治疗相关的严重TRAE，包括贫血、血小板减少症、深静脉血栓形成、关节积液、肺栓塞，以及呕吐。

结论：APG-115联合帕博利珠单抗在IO治疗失败的皮肤黑色素瘤患者中具有良好的耐受性和较强的抗肿瘤活性。

责任编辑：豌豆射手

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