自从2014年发现类似沙利度胺的化合物将泛素E3连接酶（CRBN）和某些免疫细胞转录因子“粘”在一起后，分子胶水降解剂被卷入了靶向蛋白降解的热潮中，将PROTACs（体积较大的降解剂）推向了新药开发的最前线。

近年来，大家对分子胶降解剂的兴趣愈发浓厚。目前，初创公司们筹集了数十亿资金投入到分子胶降解剂的研发中，数十项涉及分子胶降解剂的临床试验正在进行之中。

这些单体小分子具有吸引力，不仅因为它们能够诱导蛋白质-蛋白质相互作用并催化破坏其分子目标，而且由于分子胶的体积相对较小，与PROTACS相比，它们具有更有利的物理化学性质和相关的可开发性。包括泊马度胺在内的亚胺类分子胶质降解剂，多年来一直是非常成功的骨髓瘤口服药物。

近日，来自美国化学学会药物化学分会的专家们发表了一份关于分子胶水和靶向蛋白降解研究现状的报告，揭示了分子胶降解剂在过去五年中为何成为研究热点，并展望了未来该领域发展趋势。

图片来源：网络研讨会截图  回放地址：参考资料1

已获批并在临床使用的分子胶降解剂的结构和适应症

迄今为止，FDA批准的分子胶质降解剂只有沙利度胺（Thalomid）及其类似物来那度胺（Revlimid）和泊马度胺（Pomalyst）。

这三种免疫调节性亚胺药物（IMiDs）都用于治疗多发性骨髓瘤（以及其他疾病），并且都招募E3泛素连接酶CRBN来降解转录因子IKZF1/3以及其他靶标蛋白。

Celgene在2019年被BMS收购之前对分子胶降解剂投入重金，使BMS成为分子胶降解剂研发的主导者之一。许多已披露的临床管线中的分子胶降解剂皆是由沙利度胺核心结构构建的，招募CRBN进行靶点蛋白降解，并用于治疗各种癌症。

正在进行临床和临床前研究的降解剂的结构和适应症

图2 临床阶段的分子胶降解剂相关药企及其靶点蛋白和适应症  图片来源：参考资料1

CC-90009 (BMS/Celgene, 临床II期, Targets GSPT1)

CC-90009是一种基于CRBN的分子胶。它是治疗急性白血病AML（NCT04336982）和骨髓增生异常综合征MDS（NCT02848001）的II期临床候选药物，它避免了靶向会导致毒副作用的先前亚胺类药物的靶标蛋白IKZF1/3，而是选择性地降解GSPT1。CC-90009是第一个专门针对GSPT1进行降解的临床候选药物。

CC-90009也是第一个进入临床的合理设计的分子胶降解剂。而沙利度胺是在获得FDA批准后才在随后的研究中发现其实作用机理是分子胶降解剂。

CC-90009的设计是通过使用BMS的CRBN调节剂小分子库对一组急性白血病AML细胞系进行表型筛选而找到的。

CFT7455 (C4 Therapeutics, 临床I/II期, Targets IKZF1/3)

CFT7455的三环亚胺核心在2022年的AACR会议上被披露。早期从他们的分子胶降解剂化合物库中确定了最初的苗头化合物后，C4 Therapeutics公司通过晶体结构对候选化合物与CRBN的相互作用进行建模，得出了CFT7455的独特专利结构。

与沙利度胺及其衍生物一样，CFT7455可招募CRBN进行IKZF1/3降解，但其效力明显更强，显示出皮摩尔水平的IC50和DC50值。

CFT7455目前正被研究用于治疗多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤（NCT04756726）。

DKY709（诺华公司，临床I/Ib期，靶向IKZF2）

与上面讨论的靶向IKZF1/3亚胺类药物不同，诺华公司的DKY709选择性地靶向IKZF2。有趣的是，研发团队发现，尽管泊马度胺促进CRBN和IKZF2之间形成复合物，但没有进一步诱导降解靶蛋白，这可能是由于IKZF2上有一个阻断的组氨酸残基。随后的构效关系分析优化得到了DKY709。

与CFT7455和E7820一样，DKY709在临床上也是以口服给药。它正被研究用于治疗各种实体瘤（NCT03891953）。

诺华公司与靶向蛋白降解初创公司Dunad Therapeutics在2021年达成的合作关系，进一步表明了诺华公司对分子胶降解剂领域的浓厚兴趣。

E7820 (卫材, 临床II期, Targets RBM39)

卫材的E7820是临床上的几种芳基磺胺类分子胶降解剂之一，它招募DCAF15以定向降解RNA结合蛋白RBM39。

E7820最初是由卫材研究人员开发的血管新生抑制剂，但随后在2004年的一项研究中发现了它在小鼠中的抗癌特性。而结构上相似的芳基磺酰胺化合物indisulam，已经在临床上用于治疗实体瘤。最近的研究证实了indisulam和E7820的药物机理是分子胶降解剂。II期研究（NCT05024994）正在研究E7820用于治疗复发或难治性AML、MDS或CMML患者。  

图3 临床前阶段的在研分子胶降解剂相关药企及适应症

图片来源：参考资料1

(R)-CR8 (Broad Institute/Friedrich Miescher Institute, 临床前阶段，靶蛋白是CDK)

临床前阶段的分子胶降解剂比已经进入临床的酰亚胺和芳基磺酰胺PROTAC降解剂平台表现出更多的结构多样性。具有腺嘌呤核心的(R)-CR8就是这样一个例子。以前已知的是一种CDK抑制剂，(R)-CR8在2020年被发现是一种细胞周期蛋白K的分子胶降解剂。

分子胶复合体的晶体结构显示，(R)-CR8通过与CDK（与细胞周期蛋白K结合）的活性部位结合而发挥作用，并通过分子的溶剂暴露的吡啶臂招募DDB1（PDB: 6TD3）。

(R)-CR8是通过挖掘数据库中4000多个小分子的细胞毒性与各癌细胞系的E3连接酶表达水平之间的相关性而确定的。

TMX-4116 (Dana Farber Cancer Institute/Stanford, 前临床, 针对CK1α)

TMX-4116是基于FPFT-2216开发的，类似结构分子胶降解剂，与FPFT-2216不同TMX-4116缺少环状酰胺基。虽然FPFT-2216能够招募CRBN来降解PDE6D、IKZF1/3和CK1α有潜在安全问题，但TMX-4116能够选择性地降解CK1α。

SJ7095是IKZF1/3和CK1α的分子胶降解剂，由圣犹达儿童研究医院在2022年秋季ACS会议上披露。

NRX-252114 (Nurix Therapeutics, 临床前阶段, 针对突变的β-Catenin)

与本文涉及的其他分子胶降解剂不同，NRX-252114是唯一一个针对突变体蛋白的降解剂。NRX-252114是为了招募β-TrCP来降解一个致癌转录因子-突变的β-Catenin而开发的。

Nurix Therapeutics公司在其临床管线中拥有几个用于小分子靶向蛋白降解的化合物，但结构尚未披露。他们有两种降解剂，NX-2127和NX-5948，可以招募CRBN以定向降解BTK。这两种化合物都在进行I期临床试验（NCT04830137和NCT05131022），用于治疗B细胞恶性肿瘤。

BI-3802（勃林格殷格翰，临床前，针对BCL6）

2017年报道，BI-3802促进BCL6的降解，BCL6是淋巴瘤的致癌转录因子。

随后的调查显示，BI-3802的独特分子胶降解剂作用机制涉及E3连接酶SIAH1的降解。研究发现，BI-3802诱导BCL6聚合并形成窦状蛋白丝。与没有BI-3802时的BCL6相比，聚合的BCL6对SIAH1显示出更大的亲和力，证实了BI-3802是有效的降解剂。

图4 临床和前临床阶段的分子胶结构（图中E3连接酶调节剂以黄色标注显示） 

图片来源：Drughunter网站根据研讨会资料整理

展望分子胶降解剂的未来

上面介绍了很多令人兴奋的新分子胶结构，但相对于靶向蛋白降解而言，分子胶降解剂领域仍然年轻。有超过600个已知的E3连接酶，但只有5个常用的选项：CRBN, DDB1, β-TrCP, DCAF15, 和SIAH1。

目前在美国化学学会的数据库中可以搜索到正在被研究的E3连接酶的相关研究数量，这些E3连接酶尚未被利用于基于分子胶的降解（图5），提示该领域可能存在的巨大机会。利用新的E3可能会产生新的选择性和药理学，突破目前由CRBN垄断的形势。

图5 不同E3连接酶进行靶向蛋白降解的研究论文数量统计

图片来源：参考资料2，2022 Biochemistry论文整理

参考资料：

1. 药物发现中的分子胶研讨会视频

https://www.acs.org/acs-webinars/library/molecular-glues.html

2. 分子胶：将靶向蛋白质降解与临床联系起来的黏合剂

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.biochem.2c00245

3. 分子胶研讨会PPT下载

https://www.acs.org/content/dam/acsorg/acs-webinars/2022/slides/2022-10-05-molecular-glues-cas3-final.pdf

责任编辑：琉璃

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