近日，制药巨头罗氏旗下的基因泰克与济民可信旗下的济煜小分子创新研究院签订独家许可协议，以高达 6.5 亿美元的价格买下一种前列腺癌靶向雄激素受体（AR）蛋白质降解 (TPD) 药物：“JMKX002992”。

通过这项许可协议，罗氏在前列腺癌领域增加了一种针对转录蛋白AR的降解剂新药。而上个月，罗氏叫停了AKT 抑制剂 ipatasertib 的前列腺癌 1 期临床试验。

图1 ipatasertib结构图。图源：笔者绘制

前列腺癌是男性癌症死亡的重要原因。据WHO统计显示，2021年全球新发前列腺癌141万例，发病率仅次于乳腺癌、肺癌、结直肠癌，位列第4位，已然成为最常见的“男性健康杀手”。

前列腺癌治疗重要靶点——AR

雄激素受体 (AR) 转录因子是前列腺正常腺体稳态以及前列腺癌细胞生长和存活的主要调节因子。因此，AR 靶向治疗可有效提高无法通过手术或放疗治愈的晚期前列腺癌患者的总体生存率。

雄激素受体AR属于一种转录蛋白，转录因子的失调与多种疾病有关。和p53，Myc，NF-kappaB等蛋白同属转录因子的雄激素受体AR一直是前列腺癌的主要靶点，很多公司已经开发了靶向AR药物。 

图2：依赖和不依赖雄激素的基因表达途径。A、雄激素；AR, 雄激素受体; HSP，热休克蛋白；ARV，雄激素受体变体。图源：王少萌教授论文综述

图3 靶向AR的药物销售额近几年节节攀升。图源：pharmacodia global database

表1：包括AR在内的转录因子蛋白的相关药物靶点及其相关疾病。

图源：文献整理

市场上在售的传统针对AR的小分子药物包括杨森的AR抑制剂Erleada（apalutamide），辉瑞的AR抑制剂Xtandi（enzalutamide），拜耳的AR抑制剂Nubeqa（darolutamide）等。

表2 靶向AR的前十大药厂布局

图源：pharmacodia global database

然而，这些蛋白质传统上被认为是很有挑战性的药物靶点。此外，传统抑制剂的耐药性也阻碍了这些药物的临床应用。

在过去的几年中PROTAC为代表的蛋白质降解剂显示出巨大的潜力，它们具有克服耐药性以及靶向以前无法成药的蛋白质的能力。

多款AR-PROTAC药物已进入临床阶段

2001 年，加州理工学院 Deshaies 实验室和耶鲁大学克鲁斯实验室发表了他们开创性的论文，正式记录了蛋白水解靶向嵌合体 (PROTACs) 的概念。20年之后靶向AR的PROTAC进入临床试验。

ARV-110（bavdegalutamide）是 Arvinas降解AR蛋白用于治疗前列腺癌的发展最快的PROTAC候选药物。目前处于临床2期阶段。 Avinas 还有一款口服PROTAC 药物ARV-766正在进行临床一期试验。关于进入一期临床的ARV-766的化合物结构目前还未公开，但很容易和2016年crews教授论文发布的BDR4降解剂混淆。根据Avinas官网披露他们正在开发 ARV-766，是针对 AR 的口服 PROTAC 蛋白降解剂，用于治疗患有 mCRPC 的男性。

在临床前研究中，ARV-766 降解了所有AR 耐药性驱动点突变，包括 L702H，这是一种与阿比特龙和其他 靶向AR 通路疗法治疗相关的突变，而ARV110（ bavdegalutamide） 在临床前研究中没有降解。

图4 ARV-110分子化学结构。图源：笔者绘制

值得一提的是与AR降解剂同名的ARV-766其实是BRD4降解剂ARV771的阴性对照化合物。BRD4抑制剂ARV-771研发过程中观察到一些毒副作用。Raina等人，在使用ARV-771（76号药物）时观察到各种毒副作用，包括注射部位皮肤变色，虽然用药2-3天后，皮肤颜色会恢复。另外更令人担忧的影响是小鼠不能耐受每天给药的剂量，不得不间歇性一天隔一天给药，还观察到小鼠活动水平下降，脊柱畸形。这些相关毒性的机制尚不清楚，但可能不是由于PROTAC特有的副作用。因为在RNAi小鼠模型中，抑制BRD4已被证明会导致可逆性表皮增生和脱发等影响，但总体来说，PROTAC的收益风险比还是不错。

图5 ARV-771分子化学结构。图源：文献报道

图6 2016年Crews论文中的“ARV-766”

注：该结果应该不是真正的正在一期临床的ARV-766结构。文章中的结构是基于BRD4抑制剂JQ1的PROTAC，最初来自 Crews 教授2016的一篇文章（10.1073/pnas.1521738113），论文中此化合物没有活性。因为 E3 这端连的是VHL，VHL的顺反异构体会导致活性有无，特别适合PROTAC阴性对照物。cis-hydroxyprolines没法结合E3 ligase，trans-hyp 可以结合E3 ligase而已。而目前临床ARV766结构还不确定，可能代号复用。图中的结构可能是旧文中的BRD4降解剂的结构。

最近学术界在针对靶向AR的降解剂开发上也不断有突破：

2021年9月密歇根大学药物化学王少萌教授团队报道了PROTAC口服降解剂ARD-2585，此化合物针对降解AR设计。有出色的蛋白降解活性，DC50小于0.1 nM。前列腺癌相关的两种细胞系VCaP和LNCaP中的IC50值分别为1.5 nM和16.2 nM。

除此之外，在小鼠实验中，它表现出51%的口服生物利用度，并在抑制肿瘤模型的生长方面优于苯扎鲁胺（enzalutamide），且没有观察到毒性。

图7：ARD-2585结构式及活性数据。图源：JMC论文

2022年王少萌教授在JMC综述介绍了制药界的武林高手们开发AR降解剂开发的心路历程，早期日本武田公司的科学家们使用 IAP 配体来设计双功能降解剂，他们将其命名为凋亡蛋白依赖性蛋白擦除器 (SNIPERs)。化合物132就是这样一种 SNIPER 分子。VCaP 细胞抑制活性IC50值达到1 μM。

化合物135 至 137出自PROTAC创始人Crews教授团队，在 VCaP、LNCaP、22RV1 等前列腺癌相关细胞实验中实现了低于纳摩尔数量级的降解效力。但尽管化合物136 和137具有出色的降解能力，但它们在动物体内的口服生物利用度较低，限制了它们的进一步发展。

ARV110是AR降解剂的集大成者，它由强效抑制剂，CRBN配体含氟衍生物通过刚性连接子相连，有非常出色的AR降解效力、前列腺癌细胞抑制活性、良好的口服成药性并且在动物实验中显示出抗肿瘤功效。

图8：靶向AR的PROTAC的化学结构式。图源：JMC论文综述

总结

在过去的半个世纪里，制药公司和学术研究实验室投入了大量精力来开发雄激素受体药物，包括已获得 FDA 批准的雄激素受体激动剂，和抑制剂。第二代AR抑制剂enzalutamide、apalutamide和darolutamide在临床上具有选择性、强效、有效且副作用较少。

然而，对这些药物耐药性的迅速出现则意味着需要新的靶向雄激素受体药物开发策略。与传统小分子药物不同，以分子胶和PROTAC为代表的靶向蛋白降解剂(TPD)药物优势是减少传统小分子药物由于脱靶造成的副作用，也可以克服抑制剂药物由靶蛋白表达增高和变异引起的抗药性，还有催化剂的特性，可以反复利用，1个TPD分子可以反复降解致病靶标蛋白。

但目前PROTAC化合物都面临分子量过大，成药性差的问题。这意味着口服投药需要加大剂量，造成潜在的毒副作用问题。另外也并非所有蛋白皆可高效降解，比如BRD4有潜在on target副作用，IRAK4抑制剂和降解剂都遇到一些困难。虽然目前还没有FDA批准的药物，但经过20多年的技术积累，PROTAC终将迎来它的时代。

参考文献：

1.https://data.pharmacodiaglobal.com/

2.https://proteovant.com/about/

3.Arvinas药物管线https://www.arvinas.com/pipeline-programs/pipeline

4.苏州开拓药业靶向AR药物管线https://en.kintor.com.cn/intro/30.html

5.http://www.biospectator.com/view/news_view.php?varAtcId=17005　　

6.论文综述针对雄激素受体的治疗策略：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.2c00716

7.论文综述靶向转录蛋白药物开发展望：https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/acs.jmedchem.2c00691

8.论文综述protac连接子设计：https://www.explorationpub.com/uploads/Article/A100218/100218.pdf

9.VHL构象影响PROTAC活性了论文https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/jacs.8b05807

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责任编辑：琉璃

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