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NK细胞抗癌四阶段及药物开发

导读:NK细胞具有很强的肿瘤识别,杀伤能力和做成“现货型”CAR-NK的潜质。

NK细胞和T细胞


NK细胞作为天然免疫细胞中的杀伤细胞(CD56dimCD16hi 表型为高细胞毒性表型),可以直接杀伤病原体和肿瘤细胞,CAR-NK等抗肿瘤药物在开发中。


同T细胞相比,NK细胞具有更强的肿瘤识别,更强杀伤能力和做成“现货型”CAR-NK的潜质。


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(文献1)


NK细胞抗癌循环四阶段


NK细胞作为天然免疫的杀伤细胞,第一时间即被激活,并发生抗肿瘤活性(释放穿孔素,颗粒酶等),随后辅助活化适应性免疫。从时间进程和功能上分为四个阶段,参看下图。


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调控NK细胞抗肿瘤循环的分子


NK细胞发挥抗肿瘤活性,受到一系列分子的调控(绿色促进抗癌,红色抑制抗癌)。


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第一步:招募NK细胞到肿瘤微环境

促进作用:趋化NK细胞的系列趋化因子(CXCL10/12,CCL21/27,CX3CL1)

抑制作用:细胞因子(TGF-β),抑制性受体(CD47)


第二步:识别肿瘤细胞并激活

促进作用:激活受体(NKG2D,NKp30/44/46,CD226),细胞因子(IL-2/12/15/18/21,IFN-α/β/γ/λ)

抑制作用:细胞因子(TGFβ),代谢分子(腺苷),抑制性受体(HLA/KIR,NKG2A/CD94,免疫检查点等)


第三步:杀伤肿瘤细胞

促进作用:效应分子(颗粒酶,穿孔素),细胞因子(TNF,IFN-γ等)

抑制作用:免疫检查点,PGE2,TGF-β等


第四步:促进适应性免疫

促进作用:FLT3LG,XCL-1/2,CCL5,ADCC,IFN-γ/TNF

抑制作用:GM-CSF,CXCL2/8,IL-10


四阶段药物开发


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细胞因子

IL-2,IL-15和IFN-α,应用于四个阶段


IL-2--NKTR-214

Nektar Therapeutics的NKTR-214无疑是正在开发的IL-2中的明星产品,10多项临床研究在开展,涉及非小细胞肺癌,头颈部肿瘤,黑色素瘤,淋巴瘤,血液病等,包括和O药,K药,化疗药等的联合用药。

国内恒瑞等多家企业布局。


IL-15的开发


免疫检查点抑制剂

主要应用NK细胞活化阶段以及杀伤肿瘤细胞的效应阶段。

包括CD47(CD47结构、功能、生物大分子药物开发)在内的免疫检查点抑制剂,已经有非常多的文章做了详细阐述,不做赘述。


CAR-NK

NK细胞肿瘤免疫治疗。


ADCC效应的单克抗体药物

比如经典的抗肿瘤药物:赫赛汀(Trastuzumab,Herceptin),西妥昔单抗(Cetuximab,Erbitux),利妥昔单抗等。


喵评:NK-Cancer Cycle是对NK细胞抗癌过程的一个总结,基于此可以更好理解NK细胞抗癌作用时间过程,更好掌握基于NK细胞药物的开发和作用机制。


主要参考文献

Tobias Bald et al,The NK cell–cancer cycle: advances and new challenges in NK cell–based immunotherapies,Nat Immunol . 2020 Aug;21(8):835-847.

Bentebibel, S.-E. et al. A first-in-human study and biomarker analysis of NKTR-214, a novel IL2Rβγ-biased cytokine, in patients with advanced or metastatic solid tumors. Cancer Discov. 9, 711–721 (2019).

Ravi, R. et al. Bifunctional immune checkpoint-targeted antibody-ligand traps that simultaneously disable TGFβ enhance the efficacy of cancer immunotherapy. Nat. Commun. 9, 741 (2018).


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责任编辑:琉璃

 

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