NK细胞和T细胞

NK细胞作为天然免疫细胞中的杀伤细胞（CD56dimCD16hi 表型为高细胞毒性表型），可以直接杀伤病原体和肿瘤细胞，CAR-NK等抗肿瘤药物在开发中。

同T细胞相比，NK细胞具有更强的肿瘤识别，更强杀伤能力和做成“现货型”CAR-NK的潜质。

（文献1）

NK细胞抗癌循环四阶段

NK细胞作为天然免疫的杀伤细胞，第一时间即被激活，并发生抗肿瘤活性（释放穿孔素，颗粒酶等），随后辅助活化适应性免疫。从时间进程和功能上分为四个阶段，参看下图。

调控NK细胞抗肿瘤循环的分子

NK细胞发挥抗肿瘤活性，受到一系列分子的调控（绿色促进抗癌，红色抑制抗癌）。

第一步：招募NK细胞到肿瘤微环境

促进作用：趋化NK细胞的系列趋化因子（CXCL10/12，CCL21/27，CX3CL1）

抑制作用：细胞因子（TGF-β），抑制性受体（CD47）

第二步：识别肿瘤细胞并激活

促进作用：激活受体（NKG2D，NKp30/44/46，CD226），细胞因子（IL-2/12/15/18/21，IFN-α/β/γ/λ）

抑制作用：细胞因子（TGFβ），代谢分子（腺苷），抑制性受体（HLA/KIR，NKG2A/CD94，免疫检查点等）

第三步：杀伤肿瘤细胞

促进作用：效应分子（颗粒酶，穿孔素），细胞因子（TNF，IFN-γ等）

抑制作用：免疫检查点，PGE2，TGF-β等

第四步：促进适应性免疫

促进作用：FLT3LG，XCL-1/2，CCL5，ADCC，IFN-γ/TNF

抑制作用：GM-CSF，CXCL2/8，IL-10

四阶段药物开发

细胞因子

IL-2，IL-15和IFN-α，应用于四个阶段

IL-2--NKTR-214

Nektar Therapeutics的NKTR-214无疑是正在开发的IL-2中的明星产品，10多项临床研究在开展，涉及非小细胞肺癌，头颈部肿瘤，黑色素瘤，淋巴瘤，血液病等，包括和O药，K药，化疗药等的联合用药。

国内恒瑞等多家企业布局。

IL-15的开发

免疫检查点抑制剂

主要应用NK细胞活化阶段以及杀伤肿瘤细胞的效应阶段。

包括CD47（CD47结构、功能、生物大分子药物开发）在内的免疫检查点抑制剂，已经有非常多的文章做了详细阐述，不做赘述。

CAR-NK

NK细胞肿瘤免疫治疗。

ADCC效应的单克抗体药物

比如经典的抗肿瘤药物：赫赛汀(Trastuzumab,Herceptin)，西妥昔单抗(Cetuximab,Erbitux)，利妥昔单抗等。

喵评：NK-Cancer Cycle是对NK细胞抗癌过程的一个总结，基于此可以更好理解NK细胞抗癌作用时间过程，更好掌握基于NK细胞药物的开发和作用机制。

主要参考文献

Tobias Bald et al，The NK cell–cancer cycle: advances and new challenges in NK cell–based immunotherapies，Nat Immunol . 2020 Aug;21(8):835-847.

Bentebibel, S.-E. et al. A first-in-human study and biomarker analysis of NKTR-214, a novel IL2Rβγ-biased cytokine, in patients with advanced or metastatic solid tumors. Cancer Discov. 9, 711–721 (2019).

Ravi, R. et al. Bifunctional immune checkpoint-targeted antibody-ligand traps that simultaneously disable TGFβ enhance the efficacy of cancer immunotherapy. Nat. Commun. 9, 741 (2018).

责任编辑：琉璃

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