去年7月，澳大利亚弗林德斯大学研究团队宣布，利用AI技术开发的新型季节性流感疫苗已进入临床试验阶段。该产品基于一套配体搜索算法（SAM），而公众冠以“首个AI设计药物”的称谓，多少传递出业界对AI赋能药物研发的期待。

同样令公众注意的是，两个月后，加拿大的Deep Genomics公司也对外表示，“第一款由AI发现的治疗候选药物（therapeutic candidate）”成功诞生。这款名为DG12P1的化合物，得益于AI从靶点发现到先导化合物筛选的全程指导，只耗费了18个月。

AI工具越来越多地应用于药物发现。尽管一些主要参与者指出，这些工具能给药物研发带来巨大的变革机遇，但还是有不少业内人士持怀疑态度。

“有争论很正常，任何一项新技术在普及之前，都会面临这种挑战。”6月底，采访了晶泰科技联合创始人温书豪，对方如是回应这种意见分歧，“AI当然有它擅长的地方，比如对数据的处理能力，但也还有需要提升的空间。我们拥抱的不是纯粹的技术，而应该看重技术在药物开发中带来的结果，从这一点出发，包括AI在内的数字化，实际上提供了一种认识事物的新视角。”

从宏观到微观，药物是什么？

长周期、高成本的特征，一直是新药研发行业的显著标签。通常认为，成功开发出一款新药需要满足“10亿美元、10年时间”的前提，但现实似乎正变得更为复杂。

按照2014年Tufts Center的统计报告，开发一款药物的资金门槛已经提升到25.88亿美元。具体来说，药企实际支出13.95亿美元，加上12-14%的名义利率（资本成本），弥补资本时间和机会成本后，得到一个新化合物的成本便陡然上升。从时间维度看，这种变化趋势让药物开发变得越发困难。

究其原因，这一方面与新药研发的成功率不断降低、临床试验成本不断增加，以及监管条件更加严格等因素相关；另一方面，药企正在快速消耗着既往发现的新药靶点。

“工业界可能更多从生物、化学的角度去看这个事情，例如，怎样设计出更优的临床试验方案，在最短的时间内验证药物的有效性、安全性，然后推动后面的上市申报。但基于物理背景，我们希望能以更微观的角度理解药物和靶点的相互作用。实际上，这种思维是贯穿整个药物开发流程的，从前期的药物设计到后面的临床研究，更清楚地认识药物，都有助于提高成功率，降低试错成本。”温书豪解释说。

药物都是原子、电子组成的——这也是温书豪在药物开发领域的切入点。2014年，温书豪与马健、赖力鹏还在美国麻省理工学院攻读博士后，从事物理学研究。受当地创业氛围的影响，三人决定从所擅长的药物晶型出发，成立晶泰科技，希望能加速药物研发，提高创新药物可及性。

上述理念得到了辉瑞的认可，后者针对双方的合作，还专门发表了一篇讨论量子物理学和AI如何影响药物发现与开发的文章：“近年来，科学家已经开始使用被称为晶型预测（CSP）的计算机建模技术来进行虚拟晶体学研究。通过应用量子物理学，科学家可以预测分子中电子的行为，以确定其3-D结构。”

外界通常把晶型预测作为晶泰科技的一个标签，实际上正如文中所述，辉瑞科学家对于晶泰科技在底层物理、人工智能以及跨云超算能力在新药发现中的巨大应用潜力做了详细阐述。在这些跨国大药企的驱动下，晶泰科技已经打造起“物理+AI+云端超算”的新一代药物发现平台ID4。更重要的是，这个平台已经在中美的近20个新药开发项目中取得多个里程碑式进展。

CSP和AI新药发现都涉及很多复杂的数学计算，依赖相应的计算能力。“过去大家认为药物电子云和人体靶点蛋白电子云之间的相互作用是固定不变的，实际上它们会互相干扰。”温书豪认为，虽然变化能量很小，然而为了算准其中的结果则需要花费很多算力。由于既往的条件缺乏，药企通常放弃这个环节，导致晶型预测不准，以及新药设计中假阳性分子的产生。随着AI、云计算技术的发展，上述难题可以得到有效解决。

另一个值得注意的现象是，越来越多的国际大型药企，开始推动设立首席数字官（Chief Digital Officer）。这很大程度上也透露出，药物开发行业正在拥抱多学科交叉的融合浪潮。虽然目前复合型人才缺口仍旧很大，但在温书豪眼中，这些变动至少扭转了传统观点对于药物的认知，让其下探到更加微观的世界。

AI药物开发的“三座大山”

“人工智能不仅给相关科学家带来了新的挑战，也给生物制药行业及其发现和开发新药的既定流程带来了新的挑战。”2019年12月，《自然评论药物发现》（Nature Reviews Drug Discovery）刊登的一篇文章，重新思考了AI时代的药物设计。

在药物发现中，将先导分子的特征提高到候选药物级别的过程，被称为“设计-制造-测试-分析”（DMTA）周期。这种基于假设的经典方法，首先使用可用数据来进行假设并设计分子（或从库中选择现有分子），随后合成设计化合物，并用适当活性测试法进行测试和验证假设。然后，对这些知识进行分析并将其转化为下一个周期的设计假设的基础。

AI的优势，在于无需依赖大型筛选化合物库，而是可以在每次操作中合成少量化合物，并且仅以测试所需的量进行合成。换句话说，AI为提高DMTA效率提供了一系列选择。通过提供改进合成路线和优化反应条件，AI算法模型可以使化学家遵循最有效的路线，从而缩短“制造”阶段。

需要指出，一套标准的数据集对建立AI预测模型至关重要。如果凭借有限的数据以及局限的理解来进行预测，那么即使是很复杂的算法，也无法产生有用的结果。

实际上，数据问题正是当前业界对AI应用于药物开发的作用有无及其大小的分歧源头之一。文首引述的两个案例，也要面临同样的追问：有些内部数据无法获取，AI的数据集和训练集都有局限；此外，由于数据的规范不一致，质量问题也影响了结果的可信度。

然而，温书豪却对此有所保留：“数据不可忽视，但对数据本身的理解同样重要。一开始，训练集的大小还真不一定有那么关键。”以晶泰科技的经验为例，由于早期并不具备从大型药企获得数据的条件，晶泰科技牺牲巨大的算力，通过虚拟数据自建能力，解决药物设计中最基本的模块——这种数字孪生（Digital Twin）技术，可以在虚拟空间中完成映射，从而反映相对应的实体装备的全生命周期过程。

另一方面，晶泰科技在具体项目过程中，也会衍生出一系列可用数据。并且，这种数据的反馈直接作用于算法模型，帮助后者优化调整。有趣的是，温书豪似乎比外界更在意AI算法的可发挥空间。“每个新药开发项目中，我们会对算法在每个环节起了多少作用进行评估，甚至要建立相应的量化标准。”温书豪补充说。

相较于“AI新药发现”的概念，温书豪更愿意将这个过程看作“数字化和人工智能在制药工业的一次效率升级”。而升级的内涵，除了是数据获取与算法利用方式的变革之外，还包括了算力的巨大提升。

“在微观上，他们（晶泰科技）正在计算药物分子中电子效应对药物作用带来的影响。但由于分子具有许多不断移动和变化的电子，因此必须同时执行多次计算，而得出最终答案可能需要数十亿次计算。”辉瑞格罗顿研究站材料科学的全球负责人Bruno Hancock，在前述那篇关于晶泰科技合作的文章中指出，当云服务提供商为这些项目计算时，晶泰科技成为其最大的用户。

目前，晶泰科技仍旧借助云服务提供商进行计算工作。但从最理想的情况出发，温书豪也设想过构建内部云端架构。这可以进一步降低成本，加快项目周期，与此同时，还能把晶泰科技的算法融入其中，实现协同效应。

为制药工业开源

以体量而论，作为最早布局国内AI药物开发的科技公司之一，晶泰科技的成长有目共睹。

2015年底，成立不到一年的晶泰科技便从腾讯获得2400万元A轮融资；2017年，晶泰科技的1500万美元B轮融资中，股东还出现了红杉资本中国和Google的身影；在2018年，中国人寿作为领投方，也参与了晶泰科技B+轮融资。

“AI、云计算和医药结合的科技公司”，这是此前温书豪给晶泰科技打下的标签。按照其所规划的发展逻辑，晶泰科技通过算法连接了AI和药物研发，这为TMT领域的基金入局提供了可能。更重要的是，引入这些投资方后，晶泰科技得以调动后者所拥有的巨大算力，进而实现对药物开发环节的推动。

这便回到晶泰科技的起点上。“我们最终的目的，是帮助制药工业开源，而开源的表现之一就是，大家可以利用这个平台，催生出更多的药物资产。”温书豪认为，“对大药企来说意味着新的产品管线，对中小药企来说是孵化和壮大的机会，对CRO公司来说则增加了相应的研发需求带给他们更多的业务。”

责任编辑：露露君

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