如果不是这场疫情，可能很多人一生都不会如此的关注药物临床进展...我们对瑞德西韦、阿比多尔、羟氯喹等寄予厚望的同时，也见证了连花清瘟、血必净所带来的意想不到。然而，到底一个产品的临床信息好不好，抑或其临床前数据曾暴露出什么，我们到底应该用怎样的试验方案去验证？今天最常听到见到的“随机、双盲、对照”试验，很多人还是云里雾里，了解不够透彻，有必要再客观写一次。

NO1~随机化原则

图1：AustinBradfordHill,1897-1991/随机试验开创者

Q1：什么是随机化？为何要设置？

随机化，指每个受试对象以相同的概率分配到预先设定的几个处理组中。随机化是统计学推断的理论基础，它可以保证各处理组的受试对象在各种已知的或未知的特征方面相同或相近，即保证非处理因素均衡一致。此外，随机化原则还可以避免研究者主观因素对试验分组的干扰。违背随机化原则，会认为的夸大或缩小组间的差别，给试验结果带来偏倚，这是用统计方法不能弥补的，得出的结论也必然是错误的。

Q2：随机试验都有哪些类型？

随机化分组的方法很多，普通的抽签法、抛币法或掷骰子法等是最简单的随机化方法。在新药研究试验中随机化一般是通过随机数实现的。获得随机数的方法一般有两种，即随机数字表和计算机的随机数发生器。

完全随机分组法

即将每个受试对象简单的按随机数字分配在各个试验组。例如，将20只小鼠随机分配到A组和B组。

随机化分组法

完全随机分组法虽然简单易行，但有可能造成各试验组间年龄、性别、病情轻重分布等因素不均衡。尤其是在样本量不太大时，某些非处理因素可能对结果影响很大，则需要按非处理因素的水平进行分层，使得每层内受试对象的非处理因素水评非常接近或相同，并对每个层内的研究对象按处理因素进行随机分组，这种方法称为分层随机化，层也成为了区组，故分层随机化也成为了随机区组。在大多数研究的随机区组中，每个区组的观察对象数是相等的，并成为区组大小。

例如，为了保证试验组和对照组动物的性别比例一致，需要分别对雄性和磁性动物进行随机分组。再如，在多中心临床试验中，应保证每个中心的试验组和对照组的病例数相等，所以受试者要按中心分层进行随机分组；如果患者的入组率不大，从开始试验到所有病例入组完毕需要半年以上，就需要按区组随机，使统一区组的对象入组时间非常接近并且试验组和对照组的病例数相等，以抵消季节因素的影响，提高试验组的均衡性。

NO2~盲法原则

图2：HumphryDavy/设计第一个以人作为对象的盲法试验

Q1：什么是盲法？为何要设置？

对于受试者所实施的处理因素，研究者包括资料分析者和（或）受试者并不知道，即为盲法。

盲法，是避免来自研究者或受试者的主观因素所导致的偏倚的最有效手段；对于凭主观判断有效性和安全性的计分指标或半定量指标（如病理学描述），原则上应采用盲法。另外，对于试验周期较长的试验，常习惯性偏爱治疗组动物（如膳食和照顾态度不均衡），长期积累可能会造成明显效应，采用盲法则可抵消这种影响。

Q2：盲法试验都有哪些类型？

简而言之，盲法可分为开放、单盲、双盲3大类。

开放

一种不设盲的实验方法。参与试验的所有人，包括受试对象、研究者、医护工作者、检查员、数据管理人员和统计分析工作者都知道受试对象接受的是何种处理。在开放试验中，由于所有人都知道盲底，故主观因素的影响比较大，试验结果的偏倚也相对较大。因此，只有在无法设盲的情况下才会进行开发试验。为了将偏倚尽可能的缩小，研究者与参与评价疗效和安全性的医护工作者最好不同，使参与评价的人员在评判过程中处于盲态。

单盲

一种规定受试对象不知道处理因素的试验，而研究者、医护工作者、监查员、数据管理人员和统计分析工作者可以知道盲底，即除了受试对象不知道接受何种处理，其他参与试验的人员都知道。

单盲消除了受试对象心理因素的主观影响，能够客观的反映药物的疗效和安全性。在实际工作中，参与药物疗效和安全性评价的医护工作者往往就是研究者本人，研究者能直接了解药物的作用，但同时，也容易造成研究者对药物作用产生主观偏倚。因此，参与疗效观察和进行统计分析的人员应该持有客观的态度。

双盲

指试验中受试对象、研究者、参与药物疗效和安全性评价的医护工作者、监察员、数据管理人员及统计分析人员都不知道治疗分配程序，即不知道某一受试者接受哪种处理。有些研究者为了获得所预期的试验结果而任意选择或挑选病例，修改病例报告表，如果使用双盲则能避免这种弊端，从而将偏倚降到最低。

PS：更为深入的还有三盲，是指在双盲的基础上，对研究的资料收集者、分析者进一步设盲，以最大程度上控制信息偏倚。

NO3~对照原则

图3：JamesLind/第一个对照试验的实施者/维生素C的故事

Q1：什么是对照？为何要设置？

对照，是指对受试对象不施加处理因素的状态。设置对照组，是为受试新药提供比较的参比值，这对结论起着至关重要的作用；只有设立了对照组，才能消除非处理因素对试验结果的影响，把处理因素的效应充分显露出来，这是控制系统误差的基本措施。

例如，在临床观察中，患者的诊断必须准确可靠，年龄、性别、病情、体质等因素也应力求一致。这样非处理因素所引起的误差就能得到相应的减少或抵消，如果试验组与对照组之间出现的试验结果具有统计学差异，便可归结为处理因素效应间的差别。

Q2：对照试验都有哪些类型？

空白对照

指不给与任何处理的对照，可忽略安慰剂效应，直接比较处理组和非处理组的客观结果，也称作无治疗对照。空白对照主要用于观察试验结果是否属于正常状态。

例如，研究某生物制剂能否提高机体的免提能力，可筛选一批志愿者，随机分成试验与空白对照两组，通过观察测定某项反映机体免疫能力的指标，比较两组指标的差异。

溶剂、赋形剂对照或临床安慰剂对照

是指与受试药物尽可能相似的无效制剂的比较。

例如，试验组动物注射药物，对照组动物注射无药理作用的溶剂或赋形剂；又如，研究某减肥药物是否确实具有减肥作用时，可以用无减肥作用又对人体没有危害的物质如淀粉作为安慰剂进行对照，然后对两组的疗效进行比较。

阳性对照

采用已知的有效药物作为对照。阳药理性对照药物必须是疗效肯定、医务界公认、最有权威、药典中收载的药物。此外，阳性对照原则上应选用已知的对所研究的适应症最为有效和安全的药物。

如果阳性对照药物和受试药物在外观上有所差异，而且这种差异无法克服，为保证双盲的原则常用双模拟技巧，即在试验准备阶段中，将受试药物和阳性对照药物都制作安慰剂，每位受试者都服用两种药物，其中一种为受试药物，另一种为安慰剂。

标准对照

利用正常值、理论值、经验值或规定的标准值作为对照。

例如，在研究某药物的安全性时，可将服药后的生理、生化指标与正常值进行比较。

剂量-反应对照

将受试药物设计成几个剂量，受试者随机分入各个剂量组，然后观察结果，这就是剂量-反应对照，主要用于研究剂量和疗效或者不良反应间的关系。

剂量-反应对照有助于回答给药方案中采用的剂量是否合适，剂量过小或过大都会影响疗效或产生不良发反应。获得最优剂量常是剂量-反应对照的目的之一。当两个剂量组的疗效具有统计学差异时，应选用疗效较好的剂量，如果没有统计学差异，应选用较低剂量。

模型对照

临床前药效学试验中需要制备动物疾病模型。为证明模型的可靠性，需设置模型或手术对照组。

例如，在进行某降压药研究时，可以制备肾性高血压动物模型，将成功的高血压模型动物随机分为模型对照组和治疗组，治疗一段时间后通过比较两组的血压差异来衡量受试药物的疗效。

自身对照

有些情况下，为了排除个体差异的影响可采用自身对照设计，这是一种在同一受试者的不同时间、不同部位或不同器官进行对照的方法。

一般情况下，自身对照消除了个体差异的干扰，可获得较高的统计效率。例如受试对象服用降压药前后的血压变化。

历史对照

是使用研究者本人或他过去的研究结果与受试药物进行对照的比较，历史对照要特别注意比较资料之间是否具有可比性。如果某种疾病（如癌症）治疗过程中的非处理因素（如生活条件、心理、一般药物治疗）不易影响其疗效，且误诊率低，评价疗效指标（如生存率、病死率等）相当稳定，则可进行历史对照。

NO4~小结

在看过以上“随机、双盲、对照”试验的基本原理和基本内容后，再反过来看疫情至今，国内外对品种的“客观评价”，自然会有不同的滋味。不同的标准、不同的方法、不同的研究者，很容易给出不同的结论，然而，我们如何来面对所谓权威给出的结论，那就要看其结论来源的逻辑性是否清晰，是否使用了当前科研工作最能接受的方案，以及权威结论的背后是否仅仅秉持着科学和伦理。

参考：

• 书籍《新药研究与评价概论》.李晓辉/杜冠华

• NMPA《药品注册管理办法》

• CDE《新药临床前毒理药理学研究指导原则》

• FDA-and-Clinical-Drug-Trials--A-Short-History

• “NATURALHISTORY”CLINICALTRIALS:ANENDURINGCONTRIBUTIONTOMODERNMEDICALPRACTICE.https://sci-hub.se/10.1016/s0065-3233(01)56001-5

• https://www.nndb.com/

• https://www.britannica.com

  
  

  

责任编辑：听白

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