1983年之前，美国许多罕见疾病患者因得不到有效的药物治疗而死亡，于是美国在1983年颁布孤儿药法案激励企业加大孤儿药的研发。目前确认的五六千种罕见病中，绝大部分都是无药可治的，只有少部分有药可治，但这部分“孤儿药”价钱却非常昂贵，一般家庭难以承受。以治疗“戈谢病”的药物为例，一年的治疗费用约为20万美元，昂贵的治疗费用让许多患者只能放弃治疗。

我国目前将孤儿药分为16大类，分别为：不正常细胞增生（瘤）、先天性代谢异常、脑部或神经系统病变、呼吸循环系统病变、消化系统病变、肾脏泌尿系统病变、皮肤病变、肌肉病变、骨及软骨病变、结缔组织病变、血液疾病、免疫疾病、内分泌疾病、先天畸形综合征、染色体异常以及其他未分类或不明原因。

表1：近6年通过FDA上市的孤儿药详情

从上表看，每年孤儿药的审批同比常规药物的审批数量上相差太多，下面我们就挑选前两个孤儿药给大家介绍下：

1、VENCLEXTA

Venclexta是艾伯维研发的一款BCL-2抑制剂，适用于慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。Venetoclax是淡黄至暗黄色固体，分子式为C45H50ClN7O7S，分子量为868.44，水溶性非常低。Venetoclax在化学上被描述为：

4-(4-{[2-(4-chlorophenyl)-4,4dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl}piperazin-1-yl)-N-({3-nitro-4-[(tetrahydro-2H-pyran-4ylmethyl)amino]phenyl}sulfonyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yloxy)benzamide)

图1.Venetoclax化学结构

口服固体制剂venetoclax为淡黄或米色片剂，含10、50或100mgvenetoclax作为活性成分。其他成分有共聚维酮、胶体二氧化硅、聚山梨醇80、硬脂酰富马酸钠和磷酸氢钙。此外，10mg和100mg包衣片含有氧化铁黄、聚乙烯醇、聚乙二醇、滑石和二氧化钛。50mg包衣片含有氧化铁黄、氧化铁红、氧化铁黑、聚乙烯醇、滑石、聚乙二醇和二氧化钛。

表2：venetoclax片强度与描述

作用机制：Venetoclax是BCL-2选择性抗细胞凋亡蛋白和口服生物可利用的小分子抑制剂。CLL细胞中BCL-2的过度表达已被证明在那里有介导的肿瘤细胞存活，并已对化疗药物产生抗性。Venetoclax通过与BCL-2蛋白直接结合帮助恢复凋亡过程，取代促凋亡蛋白像BIM，引发线粒体外膜通透化和半胱氨酸蛋白酶[caspases]的激活。venetoclax在非临床研究中已经证明其在过表达BCL-2肿瘤细胞的细胞毒性。

2、UPTRAVI

Uptravi是瑞士爱可泰隆生物技术公司针对于成人肺动脉高压研发的药物，Uptravi(selexipag)是一种选择性非一类前列腺素IP前列环素受体激动剂。Selexipag的化学名是：

2-{4-[(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)(isopropyl)amino]butoxy}-N(methylsulfonyl)acetamide，分子式为C26H32N4O4S、分子量496.62。

图2.Selexipag结构式

Selexipag是一种浅黄色结晶粉，不溶于水。固体selexipag非常稳定，不吸潮，光不敏感。治疗效果依赖于剂量强度，口服给药的每片圆膜包衣片含200，400，600，800，1000，1200，1400，或1600µgselexipag。辅料有D-甘露醇、玉米淀粉、低取代羟丙基纤维素、羟丙基纤维素和硬脂酸镁。药片膜包衣涂层材料含羟丙甲纤维素、丙二醇、二氧化钛、巴西棕榈蜡、红色氧化铁、黄色氧化铁或黑色氧化铁。

作用机制：Selexipag是一种口服前列环素受体(IP受体)激动剂，结构上不同于前列环素。Selexipag被羧酸酯酶1水解产生活性代谢物，活性代谢物的治疗效果是selexipag的37倍。相比其他类前列腺素受体(EP1-4，DP，FP和TP)，Selexipag及其活性代谢物对IP受体有选择性。

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