随着对β地贫研究的深入，以及药物研发技术的发展，近年来β地贫领域屡获进展，已获批3款新药：罗特西普、Zynteglo、Casgevy。

价格方面，罗特西普国内（25mg）定价为为2408元，Zynteglo和Casgevy属于基因疗法，价格高昂：其中Zynteglo定价为280万美元，Casgevy定价为220万美元。

β地贫药物治疗后时代，β地贫如何“脱贫”？

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治疗现状：

两款天价基因疗法获批

随着罗特西普、Zynteglo和Casgevy的获批，β地贫治疗迎来突破性进展。

这三款药物作用机制不同，其中罗特西普是一种红细胞成熟剂，由人IgG1的Fc结构域与激活素IIB型受体（ActRIIB）胞外结构域融合而成，其通过靶向结合调节晚期红细胞（RBC）成熟的转化生长因子（TGF）-β超家族的特定配体，减少Smad2/3信号通路的激活，改善无效红细胞的生成，促进晚期红细胞的成熟，提高血红蛋白水平。目前，罗特西普已在美国被批准用于治疗输血依赖性β地贫血（TDT）和极低/低/中危骨髓增生异常综合症（MDS）相关贫血。此外，该药还在欧盟被批准用于治疗NTDT（非输血依赖性β地贫）相关贫血。

Zynteglo是一种一次性基因疗法，其利用慢病毒载体技术将携带正常血红蛋白β亚基基因（βA-T87Q-珠蛋白基因）的基因片段导入患者自身的造血干细胞。这些经过改造的干细胞被回输至患者体内后，能够在骨髓中持续分化成健康的红细胞，从而产生功能正常的血红蛋白，极大地减轻甚至消除患者对于输血的依赖。2022年8月，该疗法被FDA批准用于治疗需要定期输血的成人和儿童β地贫血患者。

Casgevy是CRISPR Therapeutics和Vertex Pharmaceuticals合作开发的一款自体细胞疗法，其利用CRISPR/Cas9基因编辑系统，在体外对来自患者的造血干细胞进行编辑，使血红细胞产生高水平的胎儿血红蛋白（HbF）。HbF是携带氧气的血红蛋白的一种形式，在出生时自然存在，随着婴儿的长大，血液中的血红蛋白转换为成人形式的血红蛋白。目前，该疗法已被批准用于治疗12岁及以上输血依赖性β地贫血和12岁及以上伴复发性血管闭塞危象（VOC）的镰状细胞病（SCD）患者。

用药方面，罗特西普需每三周皮下注射一次，Zynteglo和Casgevy通过静脉给药。价格方面，罗特西普相对便宜，在国内1支（25mg）的价格为2408元。Zynteglo和Casgevy属于基因疗法，价格高昂，其中Zynteglo定价为280万美元，Casgevy定价为220万美元。

市场表现上，Reblozyl上市后销售额逐年攀升，2023年进入10亿美元行列。Zynteglo 2023年前三季度仅867.8万美元。Casgevy上市较晚，此前分析师预测其上市后销售额为13亿美元，最高销售额或可达16亿美元（剔除风险因素）。

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β地贫如何“脱贫”？

目前，全球还有多款在研治疗β地贫的新药，详见下表。在研β地贫新药大多为基因疗法，且大多处于早期临床。我国药企也积极布局β地贫领域，但相较国外进展进度较慢。

表1 全球部分在研β地贫治疗新药

资料来源：公开资料

具体品种来看，etavopivat是一款每天一次的选择性丙酮酸激酶-R（PKR）激动剂，其通过活化红细胞内天然的PKR进而降低红细胞内无氧糖酵解产物2,3-DPG的含量，使细胞能够携带更多氧气、增加ATP产量，并减少溶血与镰状细胞的产生，被开发用于治疗镰状细胞贫血病（SCD）、输血依赖性β地贫血等疾病。etavopivat最初由Forma Therapeutics开发，2022年9月诺和诺德通过收购Forma Therapeutics将其纳入囊中。今年3月，该药在国内获批临床，用于治疗地中海贫血。

EDIT-301、BEAM-101等5款药物处于1/2期临床，其中EDIT-301是一种CRISPR基因编辑的细胞疗法，由来自患者的CD34+造血干细胞和祖细胞构成，这些细胞在γ珠蛋白基因（HBG1和HBG2）启动子处被具高度特异性、效率性的工程化AsCas12a核酸酶编辑，曾被FDA授予治疗输血依赖性β地贫血和SCD的罕见儿科疾病认定。

BEAM-101是Beam Therapeutics研发的一种单碱基编辑疗法，通过在体外对患者的造血干细胞进行基因组改造，使其模仿遗传性持续性胎儿血红蛋白症个体中的单核苷酸多态性，来缓解导致SCD和β地贫遗传突变的不良影响。在临床前研究中，BEAM-101完成了高水平的HSC编辑，超过90%的等位基因被编辑，胎儿血红蛋白（HbF）上调水平高，超过总血红蛋白的60%，并且致病蛋白血红蛋白S（HbS）显著降低。

BIVV003（ST-400）由Sangamo Therapeutics/赛诺菲共同研发，它是一款自体细胞疗法，使用ZFN基因编辑系统对从患者体内获得的造血干细胞和祖细胞（HSPCs）进行基因编辑，通过对BCL11A基因的编辑让细胞能够重新表达胎儿血红蛋白。

BRL-101是一款基于邦耀生物自主研发的造血干细胞平台(ModiHSC®)开发的基因治疗产品，利用CRISPR基因编辑诱导γ-珠蛋白的表达。目前，BRL-101在全球范围内已帮助9例地贫患者成功“脱贫”，其中首个接受BRL-101治疗患者摆脱输血依赖已超3年。第26届美国基因与细胞治疗学会年会（ASGCT）上公布的BRL-101治疗输血依赖性β地贫血的早期临床研究结果显示：研究入组的6名年龄在5-15岁的输血依赖性β地贫血患者全部得到治愈，其中包括4名β0/β0表型的重型地贫患者。值得一提的是，BRL-101是亚洲首个、也是全世界首个通过CRISPR基因编辑技术治疗β0/β0型重度地贫的基因疗法。

KL003是一款基因修饰自体造血干细胞产品，通过慢病毒载体介导的β-globin基因转导自体造血干细胞并回输，在患者体内分化出表达功能正常的β-globin的红细胞，恢复患者血红蛋白水平，从而摆脱输血依赖，达到一次性功能性治愈的效果。在研究者发起的（IIT）临床研究中，KL003已成功完成治疗17位患者，最早接受治疗的患者脱离输血时间已超2年。

ET-01、RM-001等3款处于1期临床。其中ET-01是一款自体体外基因编辑细胞疗法，其原液通过采集患者自体动员外周血单个核细胞，富集CD34+细胞群后用CRISPR/Cas9系统编辑BCL11A基因的红系增强子制成。

已公布的ET-01治疗输血依赖性β地贫血的IIT研究结果表明：ET-01可显著、持久地提高胎儿血红蛋白水平，受试者在接受ET-01输注后3个月开始脱离输血，截至2022年5月20日数据提交时已经实现脱离输血15个月，且数据显示ET-01的安全性与自体造血干细胞移植和清髓预处理安全性一致。

RM-001是瑞风生物自主研发的治疗β地贫的基因编辑药物，其利用CRISPR基因编辑技术改造患者自体造血干细胞，激活人体内天然胎儿血红蛋白（HbF）合成，使红细胞恢复正常生理功能并摆脱输血，达到单次给药根治β地贫的目的。值得一提的是，RM-001采取直接靶向γ-珠蛋白基因（HBG1/2）启动子的编辑策略，不会影响造血干细胞及其分化功能细胞其它功能基因的表达，更加安全。

在1期临床和IIT临床研究中，共19例受试者接受了RM-001治疗，其中最早接受治疗的前5例已持续脱离输血2年左右。在可评估的受试者中（回输时间大于1.5个月），100%（17/17）的患者移植成功并快速摆脱输血。受试者中性粒细胞成功植入时间平均为15天，血小板成功植入时间平均为21天，平均不到一个月（24天）实现停止和摆脱输血，无论造血系统重建和脱离移植高风险期所需时间，以及停止和摆脱输血所需的时间，均处于国际领先水平。前17例受试者随访超过1.5个月（1.5-25个月），均处于稳定的脱离输血状态，血红蛋白达到正常水平，整个治疗及随访过程中均未发生产品相关的严重不良事件。

BD211是基于本导基因下一代慢病毒载体平台开发的基因修饰自体造血干细胞地贫治疗药物，其通过一系列优化技术，高效表达β珠蛋白，对β0/β0、β0/β+等多种基因型地贫有效，能更好的还原正常人体的血红蛋白的状况。而且，BD211添加了安全保护的绝缘子序列，进一步提高产品进入人体后的安全性。在IIT研究中，两例接受BD211治疗的β0/β0地贫患者均摆脱了输血依赖，随访时间超过两年。2024年1月，该疗法在国内获批临床，用于治疗输血依赖性β地贫血。

CS-101、GMCN-508B等4款已获批临床。其中CS-101是正序生物利用变形式碱基编辑器tBE开发的针对β地贫的创新型精准基因编辑疗法，通过对患者自体造血干细胞中的HBG1/2启动子区域进行精准碱基编辑，模拟健康人群中天然存在的有益碱基突变，重新激活γ-珠蛋白的表达，重建血红蛋白的携氧功能，使患者自身血红蛋白浓度达到健康人水平，实现单次给药即可彻底“治愈”β地贫的目的。

GMCN-508B利用慢病毒载体转导系统将功能性β珠蛋白基因导入到患者自身的造血干细胞中，从而纠正突变基因带来的缺陷，促使患者体内重新生成正常的血红蛋白，达到治疗输血依赖性β地贫血目的。2024年1月，该疗法在国内获批临床。

HGI-001是一种基于自体造血干细胞的基因疗法，通过利用慢病毒载体对患者缺陷的造血干细胞进行基因改造，慢病毒载体所携带的HBB基因表达元件可以稳定整合到造血干细胞基因组中，并且该元件包含红系特异性启动子和转录调控序列，最大限度保证了β珠蛋白表达的水平和特异性，将改造后的造血干细胞回输到患者体内后，新分化产生的红细胞将能够恢复β珠蛋白的比例和血红蛋白的功能，从而减少患者对输血的依赖，达到治疗β地贫的目的。

在IIT临床研究中，已有5例接受HGI-001治疗的患者成功摆脱输血。在没有外源性输血的情况下，血红蛋白水平持续大于90g/L且时间超过至少12个月。5名受试者的免输血时间分别为34个月、30个月、19个月、16个月和12个月。而且，5例患者最近一次访视的血红蛋白中位数为105（范围：95~142g/L）。患者的铁过载情况也得到缓解，没有出现严重不良事件。

9MW3011是迈威生物自主研发的一款抗TMPRSS6单抗，通过与靶点特异性结合，上调肝细胞表达铁调素(Hepcidin)的水平，抑制铁的吸收和释放，降低血清铁水平，从而调节体内的铁稳态，被开发用于治疗β-地中海贫血、真性红细胞增多症等与铁稳态相关的疾病。2023年1月，迈威生物与DISC MEDICINE达成独家许可协议，授权后者在除大中华区和东南亚以外所有区域内独家开发、生产和商业化9MW3011的权利，据悉交易金额达4.125亿美元。

GEN7010、GPH102处于临床前阶段，其中GPH102是基于UltraHDR平台研发的基因替代方法，使用功能基因替换突变的β-珠蛋白基因，来恢复HbA的表达水平。

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总结

总体来看，β地贫，尤其是输血依赖型β地贫除了传统治疗手段（如规范化输血和祛铁）缺乏有效治疗药物，罗特西普虽然价格亲民，但是并不能治愈β地贫。

除了造血干细胞移植，基因疗法是β地贫治愈的新方向。不过随着基因编辑技术的发展，在研β地贫基因疗法也不断升级，已从慢病毒载体到CRISPR-Cas9基因编辑，再到基于CRISPR的同源定向修复（HDR）。在研药物的疗效和安全性也不断得到提升，期待未来有更多治疗β地贫的基因疗法获批上市。

不过，向来以“天价”著称的基因疗法要想惠及更多β地贫还有很长的路要走。

责任编辑：豌豆射手

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