核药领域再造大单，百亿核药赛道的全球版图再生大变。

核药Biotech“卖身”MNC，又增一员。

核药为何成为交易热点？

 为何是Fusion ？

英国制药巨头阿斯利康3月19日表示，将以超过 20 亿美元价格收购总部位于加拿大哈密尔顿的 Fusion Pharmaceuticals，后者是一家专注于癌症靶向放射治疗的公司。阿斯利康将向 Fusion 预付 20 亿美元现金，预付款和最大潜在或有价值付款的总计交易价值约达24亿美元。

Fusion是一家临床阶段的肿瘤学公司，专注于开发作为精准药物的下一代核药。作为靶向α粒子疗法的行业领导者，Fusion利用一种能放射α粒子的医学同位素，将靶向癌细胞的抗体与α粒子“绑定”在一起，精准狙击癌细胞。α放射性同位素与其它常见的医用射线的对比见图1。

图1. α粒子与β，γ粒子和X-射线的区别

图片来源：Fusion  Pharmaceuticals

Fusion 的管线资产相对于目前已经投入使用的核药具有多种潜在优势，包括：

• 使用α粒子辐射增强肿瘤杀伤能力；

• 针对多种靶标；

• 跨多种肿瘤类型的广泛适用性；

• 耐受性和治疗窗口增加；

• 多种作用机制联合利用，包括直接损伤DNA和 α 粒子介导的增强抗肿瘤免疫反应；

• 225Ac 的主要作用机制是诱导多个双链 DNA 断裂，直接损伤细胞；

• 225Ac的第二种机制可能会扩大α粒子的有效直接细胞杀伤范围，被称为旁观者效应（Bystander Effect）。这种效应对于杀死癌细胞的总体功效与直接 DNA 断裂一样重要；

• 第三种潜在的作用机制是通过α辐射破坏肿瘤细胞。临床前研究显示，被破坏的肿瘤细胞释放出肿瘤相关抗原，从而激活肿瘤部位的 T 细胞。

Fusion实现放射性物质与配体连接的技术平台称作Fast-Clear™，实现放射性治疗剂在精准递送之后的linker的快速切割裂解，并释放放射性治疗剂。

Fusion管线内目前有3款专属临床资产（图2），还有几款合作开发的项目。

图2. Fusion Pharmaceuticals管线资产图

图片来源：Fusion

• FPI-2265：Fusion 的主导项目 FPI-2265 目前处于II期临床TATCIST 2，其小分子候选药物225Ac-PSMA I&T针对前列腺癌中表达的 PSMA（前列腺特异性膜抗原）。TATCIST 2 临床试验评估病情进展的转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者，包括未接受过 PSMA 靶向核药治疗的患者，以及已接受过177Lu 的 PSMA 核药（例如Pluvicto™）治疗的患者。

  
  

• FPI-1434： [225Ac]-FPI-1434是一款放射性同位素-抗体偶联物， 将 α 粒子递送至癌细胞。FPI-1434将225Ac与癌症生物标志物 IGF-1R （胰岛素样生长因子1受体）的抗体通过Fast-Clear™ 联接产生。IGF-1R 是在多种类型的癌细胞中发现的成熟肿瘤靶标。FPI-1434目前处于针对实体瘤的I期临床。

  
  

• FPI-2059：FPI-2059 是一种小分子放射性偶联物的靶向 α 疗法，针对各种实体瘤。FPI-2059 靶向神经降压素受体 1 (NTSR1)，NTSR1 是癌症治疗的一个有希望的靶点，在多种实体瘤中过度表达。FPI-2059 将小分子药物IPN-1087 与225Ac结合起来。

核药为何成为交易热点？

近年来，核药领域吸引了几十亿美元的生物制药投资。

诺华正在对不同肿瘤类型的不同疗法进行十多项试验，希望将其获批的前列腺癌治疗 Pluvicto 扩展到早期治疗系列。诺华在2017和2018年两年里令人略感惊讶地斥60亿美元巨资收购了两家开发核药的初创公司，激发了行业对该领域的热情。

诺华重金求药的回报非常丰厚。

Pluvicto 于 2022年3月在美国获得批准，用于治疗前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 阳性、既往接受过治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者。2023年，Pluvicto 带来了9.8亿美元的收入，比2022年增长了262%。2023年第四季度，Pluvicto 贡献2.73亿美元的销售额，同比增长53%。

去年，礼来公司以超过10亿美元的价格收购了 Point Biopharma，获得了一款同样针对前列腺癌的主导药物。而百时美施贵宝则以超过40亿美元的价格收购了 RayzeBio，后者同样是专攻放射性肿瘤药物开发的公司。

为何核药的开发在肿瘤学领域引发制药巨头们的关注？主要由其潜在的优势决定：

• 生物学效应：核药通过释放的放射线与肿瘤细胞相互作用，造成DNA双链断裂、细胞凋亡、氧化应激等生物学效应，导致肿瘤细胞的死亡或增殖受限。这种生物学效应对肿瘤组织具有高度选择性，因为肿瘤细胞通常具有较高的代谢活性和较少的修复能力，相对于正常组织更容易受到辐射损伤。

  
  

• 靶向治疗：核药可以通过将放射性同位素连接到靶向分子（如抗体或配体）上，实现对肿瘤的精准治疗。这些靶向分子能够特异性地结合到肿瘤细胞表面的靶标上，使放射性同位素更加精准地定位到肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤。

  
  

• 局部治疗：核药可以通过局部给药方式（如直接注射或放射性粒子植入）将放射性同位素直接送达到肿瘤组织中，实现局部治疗效果。这种局部治疗方式可以减少对周围正常组织的伤害，并且可以在肿瘤组织中释放高剂量的辐射，以杀死或破坏肿瘤细胞。

  
  

• 系统性治疗：核药也可以通过静脉注射等方式进行系统性给药，使其能够在全身范围内散布到肿瘤部位，实现全身性的治疗效果。这种系统性治疗方式适用于一些无法局部治疗的情况，或者需要治疗全身性转移的肿瘤。

  
  

• 精准放疗：核药可以实现对肿瘤的精准放疗，即通过放射性同位素释放的能量，直接破坏肿瘤细胞的DNA或细胞结构，从而杀死或破坏肿瘤细胞。这种精准放疗可以最大限度地减少对周围正常组织的伤害，并且可以提高治疗的局部控制率。

  
  

• 放疗剂量计算：核药的治疗效果与施加的辐射剂量密切相关。因此，在治疗计划中需要精确计算适当的放射剂量，以实现对肿瘤的有效治疗，同时最小化对周围正常组织的损伤。放疗剂量计算通常考虑了肿瘤的大小、位置、代谢活性等因素，并结合了生物效应模型，以确定最佳的放射剂量分配方案。

  
  

• 个性化治疗：核药的选择和治疗方案通常会根据患者的个体特征和肿瘤的生物学特性进行个性化调整。这可能涉及到对肿瘤的分子生物学特征进行分析，以确定最适合的靶向治疗方案，或者结合其他治疗模式（如化疗、手术等）进行综合治疗。

03 结语

核药的发展和商业化前景备受关注。尽管核药面临着技术挑战、安全性和副作用问题以及监管审批流程的严格要求，但随着科学技术的不断进步和临床研究的深入，核药仍然被视为一个前景广阔的领域。

未来，随着更多核药的研发和上市，以及对其临床应用的进一步探索，相信核药将会为癌症治疗带来新的突破和可能性，为患者提供更多的治疗选择，并为癌症治疗领域的发展做出更大的贡献。

Ref.

Fusion Pharmaceuticals pipeline.

Joseph, A. As targeted radiation field heats up, AstraZeneca to pick up Fusion Pharmaceuticals in $2 billion deal. STAT. 19. 03. 2024.

Hopkins, C. Novartis' Pluvicto Sales Grew 53 Percent in Q4, Closing in on Blockbuster Status in 2023. Precision Medicine Online. 31. 01. 2024.

DeAngelis, A. In the fight against cancer, it’s boom times for radiopharmaceuticals. STAT. 08. 11. 2023.

责任编辑：豌豆射手

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