PF-01247324是一种选择性的、有口服活性的Nav1.8通道阻断物，结构式如图1所示：

图1

小试工艺路线如图2所示：

图2

主要问题
步骤2氧化反应收率太低，从化合物6合成至化合物9，三步收率只有40%。
步骤4溴代时会产生位置异构体杂质（化合物10），难以去除，需要色谱分离，且收率只有25%。
步骤5中由于底物和硼酸位阻较大，Suzuki反应活性不足；同时甲酯会在碱性条件水解，收率只有13%。

解决方案
将起始原料（化合物6）换成溴代起始物料（化合物12），避免后期溴代时生成位置异构杂质（图3，第1步）。
将胺基的叔丁基保护换成乙酰基保护，以增加中间体溶解性；在氧化时中使用磷酸二氢钾作为缓冲剂，从而避免了反应过程中pH的上升导致的乙酰基水解，将氧化反应收率提升至70%（图3，第2步）。
Suzuki反应采用催化活性更高的Pd2(dba)3/三叔丁基膦组合，用氟化钾代替碳酸铯，同时反应体系中加入1当量的水以提高氟化钾的溶解性。并且为避免反应放热过快，将硼酸的加料方式改为滴加。最终以77%的收率实现3公斤级放大（图3，第4步）。

经优化后的工艺放大路线如图3所示：

图3

参考文献
M. Jonathan Fray,* Adam T. Gillmore, Melanie S. Glossop, David J. McManus, Ian B. Moses, Ce´line F.B. Praquin, Keith A. Reeves, and Lisa R. Thompson [J] Organic Process Research & Development 2010, 14, 263–271

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