月17日，Apellis宣布补体C3环肽抑制剂Pegcetacoplan用于治疗干性老年黄斑变性（AMD），商品名为Syfovre，成为FDA批准的首款地图样萎缩（GA）药物。

GA是干性AMD进展的最终结果，在此之前，干性AMD一直处于“无药可治”的状态，患者基数及疾病负担巨大。该领域在国外市场逐年升温，今年早些时候，Apellis的这款新药被Fierce Pharma评为今年最受关注的十大新药之一。

Syfovre定价2190美元/支

由于Pegcetacoplan的临床III期结果并不让人印象深刻，此次获批在国内没有激起太大水花，但动脉新医药在访谈行业人士后，我们认为这一事件有三重值得关注的意义：

首先是补体药从罕见病领域走向了常见病领域，Pegcetacoplan在干性AMD治疗中的应用将极大扩展补体药物的市场空间，预计到2040年全球AMD患者将增长到2.88亿，而AMD患者中80%以上属于干性AMD。补体药研发难度一直很高，国内仅有几家药企如信达生物、天境生物等有补体相关管线布局，以及少量有自研能力的补体药创新公司如康景生物等，Pegcetacoplan的获批证明，这将是一个壁垒高的蓝海市场。

其次是标志了FDA对保留眼底光感功能的关注，而不是仅仅关注治疗收益。FDA近年来在审批中的调整，对创新药物的治疗过程与治疗目标有启发作用。

最后，再次显现眼科领域未被满足的需求众多，国内不论是药企还是Biotech都可以从中挖掘机会。

高特佳投资执行合伙人于建林认为，眼科创新药已经走入新的阶段，中国的公司在这个领域有机会领跑全球。高特佳一直关注眼科黄金赛道，并投资了维眸生物、拨云制药等公司。“中国公司想弯道超车，要在新兴靶点、新的技术、新的疗法做布局。也可以选择一些适应症针对性开发，例如干眼症、青少年近视、AMD、青光眼，我们认为这些领域未来都会出现重磅型产品。”

“既意外也不意外”的获批

Apellis成立于2007年，在靶向C3疗法具有领先地位。主研药物Pegcetacoplan是由聚乙二醇聚合物（PEG）偶联合成的环肽，可通过特异性结合C3和C3b抑制补体激活途径，从而调节补体的过度激活。

2021年，Apellis的C3环肽补体抑制剂Empaveli™上市，用于治疗成人阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH），打破了补体药物市场近15年的沉寂，成为上市的新型补体药物。

Pegcetacoplan向干性AMD的拓展让这家补体药公司再次“破圈”，成为今年最受关注的新药之一，Pegcetacoplan获批将具有振奋作用。一方面，Pegcetacoplan在临门一脚的时刻向FDA又补交了一次数据，使审查期延长三个月，实在让人捏一把汗；另一方面，如罗氏这样的巨头也在干性AMD领域栽跟头：罗氏的补体因子D抑制剂Lampalizumab治疗GA的临床III期试验在2018年宣布失败，Biotech的成功更显意义非凡。

FDA的批准，“既意外也不意外”，不意外的是基于Apellis等公司的不断努力，补体药拓展到常见病是必然道路，意外的FDA还是给这样一款并不让人惊艳的药物开了绿灯。Apellis针对Pegcetacoplan的两项III期研究（DERBY和OAKS）显示，在治疗第18个月时，OAKS研究中Pegcetacoplan治疗每月和每隔一月组的GA病变进展分别减少22%和16%；DERBY研究中Pegcetacoplan治疗在每月和每隔一月组中GA病变进展分别减少13%和12%。在治疗第24个月时，Pegcetacoplan对患者的视觉功能改善没有任何益处，未达到其关键次要终点，但其疗效随着时间的推移而增加。

也就是说Pegcetacoplan只是延缓疾病的进展，且效果并不十分理想。但是对于无药可用的领域，能有延缓作用本身就是一种“成功”。

业内人士推测这也是FDA批准其用于GA的原因：“这个领域存在很大的未被满足的需求，这个药可能有点像AD的药，临床中获益没那么显著，但监管部门还是会考虑到病人潜在的获益，给他们一个解决方案。”

在干性AMD治疗这个前景广阔却屡受挫折的领域，需要一款药物的上市来鼓励更多创新者。

补体理论流行，但干性AMD解法还不明朗

干性AMD的发病机制一直没有明确，危险因素复杂且相互作用。全球范围临床研发阶段的干性AMD药物中，补体机理较为流行。

“某种意义上AMD是一种自身免疫性疾病，补体系统过度激活在AMD发病过程中发挥重要作用。”国内补体药代表性创新公司、康景生物创始人胡维国教授表示。

补体系统最初认识的功能是介导凋亡细胞和病原体的清除。三个独立的途径（即经典途径、替补途径和凝集素途径）共同汇聚于C3水平，通过激活产生的不同C3转换酶将无活性的C3裂解为C3a和C3b，后者进一步参与形成C5转化酶，切割无活性的C5产生C5a和C5b。上述激活产物中C3a尤其是C5a具有强烈的促炎作用，促进促炎细胞因子和趋化因子的合成和释放，介导炎症细胞的募集，同时也可增强毛细血管通透性。

C3b及其降解产物则可发挥调理吞噬作用，同时在沟通适应性免疫反应中也发挥重要作用。而C5b可促进膜攻击复合物（MAC）在被补体攻击的细胞膜上组装，引起细胞裂解。补体基因被发现在大多数AMD患者中存在突变，尤其是替补途径的关键调控蛋白FH，导致补体过度激活。因此，补体激活产物在AMD患者的血液及玻璃疣中升高，同时伴有其他炎症介质如IL1-β、IL-18、IL33等细胞因子升高。

然而过去有许多基于补体理论的临床试验均以失败告终，除了前文罗氏的替补途径FD靶点单抗Lampalizumab折戟之外，Alexion旗下的Eculizumab，一种补体C5靶点单抗，在2017年宣告II期试验失败；大塚制药与Acucela合作研发的基于抗发炎机制的干性AMD药物ACU-4429，在长达八年的临床试验后于2016年宣布失败。

Pegcetacoplan闯过了临床III期，但也只是给干性AMD病症的延缓开了个头，至于远期疗效，还有待于后续临床应用进一步验证。

胡维国教授分析：“要完全达到最理想的抑制效果，首先要阻断补体激活的所有三条途径，只阻断替代补体途径效果有限，也可能导致临床试验失败。其次就是所有活性产物，包括C3a、C3b，C5a、C5b的产生或功能都要被抑制。这是比较理想的补体制剂。”

补体系统是固有免疫的核心，也是沟通固有免疫和适应性免疫之间的重要桥梁，在激活与调控之间维持着精妙的平衡。补体药物的研发虽然较为困难，但非常值得持续探索。

“以C3为例，它是补体激活的核心，在此意义上它是一个很好的靶点，但C3分子量大，结构复杂，同时血清浓度比较高，平均约为1.25 mg/mL，合成速率也很快，这会导致以C3为靶点的药物需要给药剂量和给药频率高，而药物浓度如果不足时补体抑制难度较大。既往研发的C3单抗抑制效果也远不尽人意。其实，Pegcetacoplan可同时结合C3和C3b，阻止C3和替补途径的C3转换酶C3bBb的结合，只抑制替补途径的C3激活，对经典和凝集素途径基本没有效果。”

激烈的干性AMD市场竞争值得参与

不明确的前行道路意味着挑战，更意味着机会。

国外市场在GA领域的竞争已经非常激烈，尽管Apellis刚刚获批，但它可能很快就不会独占市场，因为其主要竞争对手之一，Iveric Bio已在2月16日宣布FDA接受了其NDA并授予其优先审查用于治疗GA的C5抑制剂Avacincaptad Pegol (ACP)，ACP在两项III期关键性试验中达到预先指定终点，在12个月内观察到的有效率高达35%。

还有罗氏，这家巨头并没有退出GA新药研发的竞争，其研发管线中还有一款GA新药，即RG6147，它能够有效抑制HtrA1的活性，目前处于II期临床。

2021年底，诺华公司斥资15亿美元收购了总部位于英国的Gyroscope Therapeutics，和其GA基因疗法管线GT005。

GT005是一种基于AAV的一次性基因疗法，用于治疗补体因子I（CFI）基因特定突变且血液中CFI蛋白水平低的GA患者。GT005可能还有很长的路要走，这条管线仍处于临床II期，首次递交时间预计在2026年或更晚。

针对干性AMD的基因疗法，目前主要侧重于抗补体蛋白的持续表达，还是建立在补体理论之上。不过眼科基因疗法有独到优势，因为眼部组织是独立的，这也就允许了治疗方案可以通过较小的剂量治疗疾病，并且单次给药，或可降低反复暴露的风险，比现有补体抑制剂更能提高患者依从性。“现阶段基因治疗在慢性病上更多地是使治疗更持久，而靶点和已有药物类似的。这两条技术路线既有竞争、又有融合。”朗信生物创始人汪枫桦博士表示。朗信生物是眼部遗传性和慢性疾病基因治疗的领先创新公司。

近年来围绕GA疗法大型跨国药企达成数项交易不止这一件。例如2018年10月，罗氏与Ionis达成合作，共同开发IONIS-FB-LRx治疗补体介导的疾病（包括GA）。2020年12月，强生收购Hemera生物科学公司基因疗法HMR59的专利权。2021年12月，罗氏与Lineage Cell Therapeutics签订全球独家合作和许可协议，共同开发和商业化视网膜色素上皮（RPE）细胞疗法OpRegen治疗眼部疾病，包括AMD伴随GA。

国内尚未有专门针对干性AMD的注射型药物研发，仅有因明生物的口服小分子药物QA102在美国进入II期，但针对湿性AMD已有很多新的探索和进展，如基因疗法、VEGF-补体双抗疗法等，通过技术创新或差异化，将可能出现best-in-class甚至first-in-class药物。

Pegcetacoplan离理想中的干性AMD药物还有很长的距离，但它的获批仍是意义非凡的。抗VEGF药物的上市曾为湿性AMD治疗带来革命性飞跃，或许在干性AMD市场中能探寻到新的方向。

责任编辑：青霉素

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