美国癌症研究协会（AACR）年会是世界三大癌症会议之一，该组织成立于1907年，目前在129个国家拥有超过50000名会员，包括实验室、转化和临床研究人员，其他卫生保健专业人员和癌症倡导者。AACR致力于通过研究、教育、交流和协作来预防和治疗癌症。

AACR年会对于创新药企业来说是一个非常重要的平台，尤其是那些有重磅单品临床数据披露的企业，往往会迎来股价的重要催化。因此，每年的AACR会议都是创新药行业投资的重要事项之一。在这个会议上，投资者可以了解到最新的癌症治疗进展和技术，以及各种创新药物的临床数据。

AACR年会对于药化领域的研究者来说也是一个非常重要的平台。在此次会议上，公布了许多小分子的新结构，这些新结构将有望为癌症治疗提供新的思路和可能性。

两个期待已久的PROTAC降解剂结构

• CFT1946：一种基于 CRBN 的口服突变体选择性 BRAFV600X 降解剂 ，(C4 Therapeutics)  

图1 靶向BRAFV600X降解剂 CFT1946 结构，绿色高亮部分是骨架跃迁的点睛之笔。

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图2 连接子的优化比如将碳换成氮，以及CRBN配体的优化改善了化合物的药物性质，成就了CFT1946，一种可口服的 BRAF 降解剂。

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• ARV-766：用于 mCRPC 的雄激素受体降解 PROTAC ，(Arvinas) 

图3 靶向雄激素受体道德PROTAC ARV766降解剂结构，绿色高亮结构是相对于ARV-110的优化结构。

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关于靶向雄激素受体的降解剂可以参考笔者此前文章“前列腺癌治疗新思路：用PROTAC降伏雄激素受体！”。今年AACR大会上Arvinas 公司介绍了从ARV-110演化到ARV-766的故事。

图4 基于ARV-110设计ARV-766的构效分析总结

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图5 临床试验阶段的降解剂结构

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三个小分子抑制剂结构

• BAY 2965501：First-in-class用于癌症免疫治疗的DKG zeta（脂质激酶）抑制剂，（拜耳/Nuvisan）

图6 靶向DKG zeta抑制剂BAY2965501结构

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BAY2965501是一种协同ATP、高选择性、口服给药DGKzeta抑制剂，通过抑制这种脂质激酶可减轻 T细胞 和 NK 细胞中的细胞内免疫检查点。

• RMC-6291：一种三复合物 KRASG12C(ON) 抑制剂，（Revolution Medicines） 

图7 靶向KRASG12C抑制剂RMC-6291结构

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该药物的起点是一个含有二硫键的sanglifehrin衍生肽片段。具有高度反应性的二硫键可识别出一个弱CypA/RAS结合蛋白。Sanglifehrin A是诺华几十年前发现的一种环肽A结合天然产物。

图8 RMC-6291源于多年前发现的天然物sanglifehrin A结构

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RMC-6291是KRASG12C（ON）的有效共价抑制剂，在肿瘤细胞内形成KRASG12C（ON）和亲环蛋白A（CypA）之间的三复合物，亲环蛋白A（CypA）是一种高度丰富的免疫亲蛋白。

RMC-6291 通过增加反应数量、肿瘤消退深度和反应持久性，优于 KRASG12C（OFF） 抑制剂 adagrasib。

RMC-6291是KRASG12C（ON）的下一代突变选择性抑制剂，通过直接靶向这种重要致癌驱动因素的活性形式，克服了第一代KRASG12C（OFF）抑制剂在临床前模型中的局限性。

• FX-909：First-in-class PPARG 谱系转录因子共价反向激动剂 ，(Flare Therapeutics)

图9 靶向PPAR gamma的共价反向激动剂FX-909结构。Flare公司将FX-909推进到晚期尿路上皮癌（UC）患者的临床。FX-909是PPARG谱系转录因子的有效选择性小分子抑制剂。在临床前模型中，FX-909在UC细胞系中显示出有意义的PPARG靶基因沉默，以及在PPARG扩增和RXRA突变UC异种移植模型中的肿瘤消退。

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PPARG是一种配体激活的转录因子，可调节炎症、骨生物学、脂质稳态相关的基因，以及脂肪生成的主要调节因子和管腔膀胱癌的潜在谱系驱动因子。PPARG 激动剂导致典型靶基因的转录激活，而反向激动剂通过诱导转录抑制复合物导致典型靶基因表达受到抑制，从而产生相反的效果。

PPARG激动剂和反向激动剂的区别在于它们对典型靶基因的转录激活或抑制的效果相反。PPARG激动剂可以导致典型靶基因的转录激活，而反向激动剂则通过诱导转录抑制复合物导致典型靶基因表达受到抑制，从而产生相反的效果。

此外，本AACR届年会有超过20家中国制药企业参展，还有近10家韩国制药公司参会，整理如下：

韩美制药发布了七项研究成果。主要药物包括HM97662，一种作为固体癌症治疗而开发的EZH1/2的双重抑制剂，HM99462，一种针对导致癌症的致命基因突变的SOS1抑制剂，以及一种mRNA癌症疫苗。韩美制药北京分公司介绍其免疫治疗药物BH3120的研究结果。该药物使用一个名为Pentambody的双抗体平台，该平台同时结合两个不同的靶点。该公司计划向FDA申请BH3120的临床试验。

CJ制药和子公司CJ Bioscience将以海报形式展示其免疫治疗药物CJRB-101的临床前研究结果。该公司使用来自人类癌症患者的移植组织的小鼠模型来收集有关该药物疗效和机制的数据，结果显示，与对照组相比，接受该药物治疗的受试者的肿瘤较小。

HLB Co.将宣布一项关于其癌症药物rivoceranib的新研究结果。

Jeil Pharmaceutical Co.的子公司Onconic Therapeutics Inc.将展示其双靶向癌症药物nesuparib的两项非临床研究结果。

TiumBio Co.将展示其免疫肿瘤学药物TU2218的结果。

参加会议的其他韩国制药和生物技术公司包括Medpacto Inc.、AbClon Inc.、Prestige Biopharma Ltd.、NeoImmuneTech Inc.和ABL Bio Inc.等。

另外韩国人工智能公司Lunit Inc.将发布五份研究摘要，包括其预测非小细胞肺癌突变的人工智能模型的性能验证结果。

责任编辑：琉璃

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