用DNA把细胞的记忆“录”下来 谈医论药
作者:环球科技GGT 来源:药智网 时间:2014-11-27 评论: 0 阅读: 501 A+ A-
导读

细胞要是能讲话,肯定会有一番长篇大论值得讲:擦身而过的分子们、给邻居细胞发送的信号,它们自己生长变化的过程……这些事件一同构成了细胞的生活史。

细胞要是能讲话,肯定会有一番长篇大论值得讲:擦身而过的分子们、给邻居细胞发送的信号,它们自己生长变化的过程……这些事件一同构成了细胞的生活史。

 


    尽管研究人员还谈不上赋予细胞讲话的能力,但他们现在能给细胞装备某种记忆功能,在细胞生命历程中记录下几周内的片段。这种新的方法利用DNA链来储存数据,科学家能够对这些数据进行解读。最终,这样的细胞能被应用到诸多地方,例如能作为环境传感器报告与特定化学物质接触的情况。


    过去,研究人员以开启或关闭特定蛋白的表达来作为细胞对某种刺激的回应,以此把细胞变成简单的传感器。但是每一次开关都只能记录一条简单的信息——细胞是否曾经受到过刺激——而无法记录接受刺激的时长或者规模。而且如果细胞死亡,隐藏在蛋白质中的信息就会丢失。“我们想要更容易规模化的系统,好采集到更多的信息。”麻省理工学院的合成生物学家卢冠达(Timothy Lu)说,“作为工程师,我们开始思考一个理想的记忆系统会是什么样子的。”


    他的团队后来选中了一套生物程序,能让活细胞在接触到信号的时候——无论是收到闪光刺激还是暴露在某种化学物质中——重写自己的DNA。一旦DNA被改写,哪怕细胞死亡,信息也仍然被封存在DNA中。所以,通过对携带这一程序的细胞群体进行基因测序,研究人员就可以确定特定信号的规模和持续时间:拥有基因突变的细胞越多,就意味着细胞接触的信号越强或者历时越长。

 

在目标刺激存在时,质粒(灰色)会产生单链DNA(橙色曲线)。这些DNA被整合到特定的基因组座位(橙色圆圈)上。通过这种途径,精确突变(绿色细胞中的星号)的累积得以用来衡量细胞所接受的目标刺激的强度与时长。

 

    这种方法被取名为“SCRIBE”(Synthetic Cellular Recorders Integrating Biological Events)英文缩写的意思正好是“抄写员”。这个方法依赖于逆转录酶系统——逆转录酶在一些细菌中天然存在,是细菌遗传系统的组成部分。借助逆转录酶系统,这些细菌能产生单链DNA,并利用它们来改变宿主。卢冠达的团队从细菌细胞做起。他们向细菌中插入了一套逆转录酶系统,这套系统只有在对特定刺激(比如某种化学物质)做出应答时才会激活,产生出独特的DNA。当细胞进行DNA复制时,那段新的DNA就会替换掉原基因组中的一段近乎完全相同的DNA片段,使得细胞的基因发生轻微的变化。


    卢冠达在一系列细胞中检验了SCRIBE的成效。有的细胞被他改造得能够感知光线,其他一些细胞则能对一种常见的生物试剂做出应答。在一个例子中,经他改造的细胞在受到光刺激时会产生抗生素抗性基因。这样,研究者很容易就能读取细胞的“记忆”:当细胞在有抗生素存在的环境中被培育时,研究人员可以立刻看出哪些细胞携带着新的基因。对细菌基因组的测序证实了这个结果。SCRIBE还可以被设计用来感知其他刺激,并产生任何人们需要的基因变异。


    “这套系统有很多潜在应用。”卢冠达说,“其中之一是对细胞所在的生存环境做长期记录。”他举例称,人们可以把活细胞留在一片水域中一星期,然后再回收。对细胞DNA进行测序可以检测它们是否接触过水中的特定细菌或者毒素。


    对于基础研究人员来说,SCRIBE可能也会非常有用,卢补充道。“在发育的过程中,你从一个单独的细胞变成一个多细胞有机体,每一个细胞都会受到不同的指引。”他说。SCRIBE能够让研究人员记录下每个细胞遭遇的刺激如何影响其命运。

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