据《中国成人肺部健康研究》的调查显示，我国有近1亿慢阻肺患者，其中40岁以上成年人的慢阻肺发病率为13.7%，60岁以上老人的发病率已经超过27%，是全球慢阻肺患者数量最多的国家之一。

而疾病处方单上的药名几乎千篇一律：支气管扩张剂、N-乙酰半胱氨酸这类祛痰药、各种止咳药，再加上急性发作时的抗生素。

慢性阻塞性肺病作为全球第三大死因，死亡率仅次于心脏病和中风，每年夺走超过300万人的生命，而其中90%的死亡发生在低收入和中等收入国家。

虽然慢阻肺是可以预防和治疗的，但由于传统的支气管舒张剂+皮质类固醇的治疗方案，对遏制疾病进展作用有限，领域内亟需一系列多机制新药，而近年来PDE抑制剂的出现才算让大众看到了希望。

PDE：被"吃掉"的救星

慢阻肺之所以治疗困难，主要原因在于其"双重打击"的病理机制，一边是持续的气道炎症，各种炎症细胞在气道里兴风作浪；另一边是支气管平滑肌收缩，导致气流受限。而传统治疗却往往只能选择性的解决其中之一，效果自然大打折扣。

事实上，人体气道内其实天然存在一种名为cAMP的第二信使分子，它在气道稳态调控中扮演双重角色：一方面促进平滑肌舒张，另一方面抑制炎症细胞活化。若能维持气道局部cAMP的高水平，理论上可同时针对慢阻肺的气流受限与慢性炎症两大核心病理机制。

然而，人体内存在一道天然屏障——磷酸二酯酶（PDE）。这种酶专门降解cAMP，使这一关键的信号分子无法发挥作用。其中，PDE3主要分布于气道平滑肌细胞，PDE4则主要存在于炎症细胞中。它们犹如两名守门人，分守两扇大门，阻止cAMP实现其调节功能。那么，既然PDE3和PDE4分别在不同的细胞里"作恶"，那如果同时抑制它们会怎样？研究人员做了大量实验，结果让人眼前一亮。在巨噬细胞里，单独抑制PDE4只能部分减少炎症因子TNF-α的释放，但如果PDE3和PDE4一起抑制，效果完全不同：炎症因子被彻底阻断了！在树突状细胞中，双重抑制能把TNF-α的产生减少82%。最关键的是气道平滑肌，单独抑制哪一个都没什么效果，但两者联合起来，肌肉收缩就能被显著抑制，这就是真正的协同效应：不是简单的叠加，而是相互促进，进而产生质的飞跃。

图1：PDE3/4双靶点抑制剂机理以及相关信号通路示意图

图片来源：Cells论文综述

至此，PDE3/4双重抑制才算真正有了诞生基础。

罗氟司特：先驱者的教训

罗氟司特（Roflumilast）作为首个PDE抑制剂类慢阻肺药物，其兴衰史为整个赛道提供了关键启示。2011年获FDA批准时，这款由德国Nycomed开发的口服PDE4选择性抑制剂（IC₅₀=0.8 nM）曾被寄予厚望，希望通过升高免疫细胞内cAMP水平、抑制中性粒细胞趋化来填补非甾体抗炎治疗的空白。然而，临床现实迅速暴露了口服PDE4抑制剂的根本性困境：无法分离疗效与副作用。

尽管在特定亚组（慢性支气管炎+频繁急性加重患者）中可使急性加重减少26-43%，但总体人群疗效平平（FEV₁改善仅39-100mL，远低于临床意义阈值），且胃肠道副作用（腹泻9.5%、恶心4.7%）导致真实世界停药率高达35-84%。更严重的是，FDA因3例自杀相关事件要求增加黑框警告。其市场表现从2015-2018年峰值约5亿美元，在2020-2021年专利到期后骤降至2023年的5400万美元（同比-72%）。

罗氟司特的教训清晰地指出了两大创新方向：

1. 提升有效性：双重靶点机制（如PDE3/4协同）可在抗炎基础上增加支气管扩张维度以提升疗效。

2. 规避副作用：吸入给药路径可规避全身暴露引发的副作用。
   

也正是此基础上，催生了恩司芬群（Ensifentrine）等新一代PDE3/4双重抑制剂的突破性设计，并引发了一场围绕剂型差异化的全新竞争。

PDE3/4双效抑制剂的研发与上市

作为全球首个获批的吸入性双靶点PDE3/4抑制剂，恩司芬群（雾化剂型）的成功上市为该类药物确立了监管标准和临床基准。其开发历程由英国Verona Pharma主导，后随着其商业化价值的验证，引发了包括默沙东在内的巨头并购与优锐医药（Nuance Pharma）的区域授权合作。

表1：恩司芬群临床价值概览

优锐医药迅速开展了桥接开发策略，包括在国内陆续进行的III期临床试验ENHANCE-CHINA（NCT05743075），评估恩司芬群用于中重度慢阻肺患者的有效性和安全性。

该试验于2025年5月16日达到主要和次要终点，结果与全球研究高度一致，且安全性良好。优锐医药基于“港澳药械通”政策，恩司芬群已率先在中国澳门获批用于慢阻肺维持治疗。同时，公司在呼吸健康领域持续拓展，近期代理的鼻腔喷雾器（注册证号：国械注进20252140528，批准日期：2025-11-19）也已获国家药监局批准，进一步丰富了产品组合。

国产药企的快速跟进与差异化竞争

恩司芬群的成功如同发令枪，彻底引爆了中国本土药企在PDE3/4赛道的研发热情。凭借庞大的慢阻肺患者基数和迫切的临床替代需求，中国不仅是最大的潜在市场，更已成为全球该靶点研发最为活跃的区域。以正大天晴、恒瑞医药、海思科为代表的本土药企巨头，正通过差异化的剂型策略和激进的临床布局，力图实现弯道超车。PDE3/4双靶点抑制剂的研发正形成“三巨头”领跑的格局。

表2：全球及中国核心PDE3/4双靶点抑制剂竞争格局（截至2025年7月）

除了上述“三巨头”，还有多家企业在布局PDE3/4或相关领域。比如欧洲专利局Espacenet专利数据库显示，苏州璞正医药已申请了多项关于PDE3/4抑制剂化合物的专利（如CN114790164B），显示其在早期药物发现阶段的活跃度。另外，先声药业的行业报告亦有提及其在呼吸领域有早期布局。多家药企的双重PDE3/4抑制剂正在研发中，适应症也不仅限于慢阻肺，还扩展到哮喘、非囊性纤维化支气管扩张症等领域。

差异化定位：剂型分化成最佳策略

在慢阻肺治疗创新中，"小分子 + 双靶点 + 吸入剂型"正成为行业公认的风向标。以恩司芬群为代表的PDE3/4双重抑制剂，通过吸入给药实现局部高效作用，兼具支气管舒张与抗炎双重机制，显著改善肺功能并降低急性加重率，且安全性优于传统口服制剂，有效解决了疗效与耐受性的长期矛盾。

当前，PDE3/4抑制剂赛道正处于剂型差异化竞争的关键窗口期：

• 雾化剂型锁定重症与居家护理市场——恩司芬群、TQC3721主要面向中重度、老年及居家护理患者，这一群体吸气流速受限、对便携性需求较低，更依赖护理人员协助；恩司芬群上市后约50%处方用于已接受三联疗法的患者，印证其作为"附加强化"治疗的定位。

• DPI剂型则瞄准早中期、活动性强、自我管理能力较好的患者群体，HRS-9821、HSK39004等产品正沿这一方向布局。美国约有550万患者使用手持吸入器，对应96亿美元市场规模，DPI的便利性有望推动PDE3/4抑制剂更早介入疾病进程，从而扩大整体市场容量。据预测，恩司芬群2029年销售额将达10.5亿美元，峰值可达40亿美元；若DPI剂型成功上市并覆盖早中期患者，整个品类可额外开辟数十亿美元市场空间。
  

除PDE3/4双重抑制剂外，慢阻肺治疗创新还呈现多元化趋势：生物制剂（如Dupilumab、抗IL-33/TSLP抗体）针对特定炎症分型人群提供精准治疗，基因疗法与干细胞疗法探索疾病修复的可能性，数字健康与智能吸入器则提升依从性和治疗监测水平。尽管未来治疗格局将趋于多元，但以吸入性双靶点小分子为核心的方案，仍是当前最具商业化潜力和临床价值的突破方向。

图2：慢阻肺市场规模预测

图片来源：Coherent Market Insights慢阻肺报告

对于中国市场而言，约1亿患者、极低的规范治疗率、对雾化剂型的高接受度，构成PDE3/4抑制剂的巨大增长潜力。基于嗜酸性粒细胞的个体化治疗策略将为低嗜酸患者提供替代ICS的非甾体抗炎选择，这一细分市场的临床证据积累将是下一阶段的关键看点。

小结

综上所述，从机制突破到临床落地，从海外先驱探索到中国药企快速跟随，PDE3/4 双重抑制正以“协同抗炎 + 支气管扩张”的双效优势、吸入剂型的安全性革新，彻底重塑慢阻肺治疗的传统版图。

跨国药企方面，随着恩司芬群在2024年获FDA批准并于2025年完成全球商业化布局，PDE3/4双重抑制剂赛道迅速成为跨国药企呼吸领域的战略焦点。默沙东（Merck）通过约100亿美元收购Verona Pharma，直接锁定全球首个上市产品Ohtuvayre®，不仅确保在慢阻肺维持治疗市场的领先地位，还计划拓展至非囊性纤维化支气管扩张症等新适应症，预计该品类峰值销售可达数十亿美元。与此同时，GSK则选择通过授权合作切入下一代产品，2025年与恒瑞医药达成高达120亿美元里程碑的全球协议，获得干粉吸入剂型（DPI）候选药物HRS-9821在中国大陆以外的全球权益，战略上瞄准早中期患者群体，强化其吸入制剂组合的竞争力。

相比之下，勃林格殷格翰（BI）目前仍专注于PDE4B选择性抑制剂Nerandomilast，并在特发性肺纤维化领域取得突破，但尚未公开进入PDE3/4双重抑制赛道。然而，考虑到其在呼吸疾病创新药物上的深厚积累，未来不排除通过并购或合作实现快速切入。

整体来看呈现两大趋势：一是通过并购锁定已上市或临近上市的核心资产（如Merck），二是通过高额授权协议抢占下一代差异化剂型（如GSK）。随着FDA批准带来的监管信号和巨额交易的示范效应，PDE3/4双重抑制剂已成为全球呼吸治疗创新的核心战场，国际竞争格局正加速重塑。

而国内层面，正大天晴、恒瑞医药、海思科等药企的快速跟进，以雾化与DPI剂型的差异化布局，精准覆盖中重度居家患者与早中期活动型患者的多元化需求，既激活了中国1亿患者群体的未被满足需求，也推动全球PDE3/4赛道进入“中国创新”主导的竞争新阶段。

未来，随着个体化治疗策略的深化、更多双靶点抑制剂的上市及治疗场景的拓展，这一兼具疗效突破与安全性优势的全新品类，将逐步打破传统支气管舒张剂与激素的治疗局限，在降低患者死亡率、减轻医疗系统负担的同时，推动慢阻肺治疗从“症状控制”向“疾病逆转”迈进，为全球第三大死因的防控贡献关键力量。

而对于制药行业而言，这是一场围绕几十亿美元市场份额的全新博弈，而序幕才刚刚拉开。

参考资料

1.Cells论文综述PDE3/4双重抑制作为慢阻肺治疗策略https://www.mdpi.com/2073-4409/14/9/659

2.慢阻肺市场分析报告https://www.coherentmarketinsights.com

3.PDE3/4双靶点抑制剂机理示意图https://app.biorender.com/citation/680907688b3e81ed0ed9f20e

4.2025慢阻肺治疗指引https://goldcopd.org/wp-content/uploads/2025/09/GOLD-Pocket-Guide-2025-Chinese-translation-V2.2-002_WMV.pdf

5.首个PDE3/4抑制剂治疗COPD III期研究成功https://www.pharmcube.com/newsLibrary/detail?id=7683619a4abb143a33c6a8854186e892

6.璞正医药专利苏州CN114790164B - 一种取代的异吲哚啉-1,3-二酮类pde4抑制剂及其药物用途https://patents.google.com/patent/CN114790164B/zh

责任编辑：惜姌

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