1.概述

瑞美吉泮（Rimegepant）是全球唯一一个采用专利口崩片技术的CGRP受体拮抗剂，也是全球首个可同时用于偏头痛急性发作治疗及预防性治疗的药物。

图1.瑞美吉泮结构

1.1瑞美吉泮上市信息

2020年2月27日，硫酸瑞美吉泮口崩片获美国食品和药品监督管理局批准上市，商品名为Nurtec^®ODT。

2022年4月25日，瑞美吉泮获欧洲药品管理局批准，商品名为Vydura^®。

2024年1月23日，瑞美吉泮获国家药品监督管理局批准，商品名为乐泰可^®。

图2.瑞美吉泮获批时间轴

1.2主要国家地区瑞美吉泮化合物和晶型专利情况

表1：主要国家和地区的瑞美吉泮化合物专利情况

表2：主要国家和地区的瑞美吉泮晶型专利情况

2.瑞美吉泮API的合成工艺路线

截至目前，瑞美吉泮API的合成路线主要为原研公司百时美施贵宝公开的以(6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-9-[[三异丙基硅烷基]氧基]-5H-环庚三烯并<b>吡啶-5-酮（化合物1）为原料的两条合成路线。

路线一：经6步反应制得瑞美吉泮，具体包括：硼氢化钠还原酮基、三苯基膦和N-氯代琥珀酰亚胺氯化羟基、叠氮化钠取代氯原子、四丁基氟化铵脱硅基保护、偶合、三甲基磷还原叠氮基。路线如下（图3）：

图3.原研公司API的合成路线一^[1]

路线二：同样以化合物1为原料，经3步反应（四异丙氧钛、三氧化二铝、钯碳作用下一锅法生成关键中间体2a、脱保护得到关键中间体2b、偶合）合成瑞美吉泮。路线如下（图4）：

图4.原研公司API的合成路线二^[2]

3.关键中间体手性胺2a/2b的合成路线

从结构式上可以看出，瑞美吉泮API分子具有3个手性中心，其中环庚烷5位手性胺的构建，对于原料药工艺放大生产是一大挑战，后续研究聚焦于关键中间体2a/2b的合成工艺改进。

3.1路易斯酸介导的立体选择性开环路线

专利CN114957247A公开了关键中间体2a/2b的制备路线：以化合物3a为原料，在路易斯酸试剂作用下发生立体选择性开环反应，得到化合物3b，再经Suzuki偶联、硅基化保护、取代、脱保护得到关键中间体2b，总收率约54%。路线如下（图5）：

图5.化合物2a/2b的合成路线一^[3]

3.2不对称还原胺化路线

专利CN116768938A公开了关键中间体2a的制备路线：以羰基化合物（4a）为原料，经还原、TIPS保护、与2,3-二氟溴苯反应得到中间体1，该中间体1在络合催化剂FeⅡ/EDTA作用下进行不对称还原胺化反应，再经20%氨水氨解后得到关键中间体2a（图6a）。

另有文献（浙江化工,2022,53(8).13-18.）报道了关键中间体2b的制备路线：以化合物2为原料，经AlⅢ/EDTA催化得到关键中间体2b。路线如下（图6b）：

图6.化合物2a/2b的合成路线二^[4,5]

3.3化学-酶法路线

专利CN116640811A/CN116083385A公开了关键中间体2a/2b的制备路线：以化合物1/2为原料，通过转氨酶一步反应直接生成关键手性中间体2a/2b，该工艺不仅合成步骤短，而且极大的提高了关键中间体2a/2b的手性选择性和产率，且该制备方法反应条件温和，后处理操作安全，适合工业化生产的要求（图7）。

尚科生物也开发了酶法构建手性胺的技术：

图7.化合物2a/2b的合成路线三^[6-8]

4.手性醇化合物（4b）的合成工艺路线

手性醇化合物4b为关键中间体手性胺2a/2b的前体，目前其公开的合成路线主要包括化学法、化学-酶法两类。

4.1化学法路线

原研公司在文献（Organic Letters,2012,14(18):4938-4941.）中报道了通过不对称还原合成4b的路线：以2,3-吡啶二甲酸二甲酯（5a）为原料，经Dieckmann环化和脱羧反应得到中间体4a，随后通过金属催化剂Rh-(R-Binapine)(COD)BF₄进行不对称还原，完成该手性醇化合物的构建，转化率100%，ee≥99.9%（图8）。

图8.化合物4b的合成路线一^[9]

4.2化学-酶法路线

原研公司最早在专利CN102066358B中提及二酮化合物（4a）经酶法还原得到4b，但未披露具体反应信息；后在文献（Organic Letters,2012,14(18):4938-4941.）中报道，二酮化合物在酮还原酶ES-KRED-119催化下还原得到4b，反应收率为81%，产物ee值达99.2%（图9）。

上述酶法所用酮还原酶ES-KRED-119购自尚科生物医药（上海）有限公司，尚科生物在专利CN202410502187.9中对该酶进行了改造，底物浓度可达到100g/L。

酶法不对称还原在手性醇化合物（4b）的构建中更符合工业化生产要求，后续研究多围绕催化剂改进或酮还原酶筛选和优化展开，此处不再详述。

图9.化合物4b的合成路线二^[9,10]

参考文献

[1].LUO GUANGLIN,DUBOWCHIK GENE M,MACOR JOHN E.CGRP受体拮抗剂:中国,102656159B[P].2015-07-01.

[2]LEAHY DAVID K,FAN YU,CHAN COLLIN,et al.Process for the preparation of cycloheptapyridine CGRP receptor antagonists:US,8669368B2[P].2014-03-11.

[3]阮诗文,严恭超,张薇,等.Rimegepant及其中间体的合成方法:中国,114957247A[P].2022-08-30.

[4]何凌云,陈彬辉,余洋.一种铁催化剂及瑞美吉泮中间体的制备方法:中国,116768938A[P].2023-09-19.

[5]林韦康.不对称催化胺化法制备CGRP受体拮抗剂瑞美吉泮含氟手性片段的合成技术初探[J].浙江化工,2022,53(8):13-18.

[6]何凌云,陈彬辉,余洋.一种瑞美吉泮中间体的制备方法:中国,116640811A[P].2023-08-25.

[7]洪浩,詹姆斯·盖吉,张娜,等.转氨酶突变体及应用:中国,116083385B[P].2025-03-25.

[8]Yulei Ma,Xuecheng Jiao,Zujian Wang,et al.Engineering a Transaminase for the Efficient Synthesis of a Key Intermediate for Rimegepant[J].Org.Process Res.Dev,2022,26(7):1971–1977.

[9]David K.Leahy,Yu Fan,Lopa V.Desai,et al.Efficient and Scalable Enantioselective Synthesis of a CGRP Antagonist[J].Organic Letters,2012,14(18):4938-4941.

[10]罗光林.作为CGRP受体拮抗剂的哌啶衍生物:中国,102066358B[P].2013-11-06.

责任编辑：琉璃

声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间处理。