双抗药物在肿瘤领域的布局已趋于成熟，但在自身免疫疾病领域，双抗的布局相对较少。第一批开悟的MNC，已开始行动。

近期，自免双抗疗法正日益成为新药研发的焦点，强生、赛诺菲、罗氏等多家制药巨头均选择在自免双抗领域进行布局，合计并购及相关药物交易超81.5亿美元（约合人民币591亿元）。

自免双抗疗法赛道变天了。

赛诺菲、默沙东、罗氏：抢滩CD3双抗

CD3与T细胞的激活密切相关，通过结合CD3和肿瘤相关抗原，能够引导并激活T细胞接近并杀伤肿瘤细胞。目前，全球已获批上市的双抗药物中多以CD3靶点为基础的TCE双抗，适应症包括血液瘤和实体瘤。如今，CD3双抗正在拓展至自身免疫疾病领域，MNC积极布局。

今年7月，IGM Biosciences宣布再度聚焦与赛诺菲的合作，将旗下自免疗法的所有权益转让给赛诺菲。早在2022年，IGM Biosciences已经和赛诺菲达成首付为1.5亿美元总价最高为60亿美元的合作，赛诺菲将利用IGM Biosciences公司独有的抗体技术平台，开发针对三个肿瘤学靶点和三个免疫学/炎症靶点的激动剂。

IGM抗体技术平台已构建多个CD3双抗，包括：CD3/CD20双抗Imvotamab，目前正在进行系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、肌肉炎症的1期临床探索；CD3/CD38双抗IGM-2644，目前正在进行针对全身型重症肌无力的1期临床试验。

无独有偶，今年8月，默沙东宣布引进同润生物的CD3/CD19双抗CN201的全球权益，默沙东支付7亿美元预付款，后期将支付6亿美元的里程碑付款。目前，CN201正在开展针对血液瘤的临床试验，未来，默沙东将计划研究CN201在自身免疫领域的治疗潜力。

罗氏拥有强大的双抗阵容，但主要聚焦血液、肿瘤和眼科领域。值得注意的是，在2024年医药研发日报告中，罗氏披露了两款在研自免双抗管线，分别为CD3/CD19双抗RG6382和CD3/CD20双抗RG7828（Lunsumio），用于治疗系统性红斑狼疮，目前，两款药物正在开展临床1期试验。

由此可见，CD3双抗已成为MNC在自免疾病领域必须拿下的新战场，未来若能被成功验证，CD3双抗将成为横跨实体瘤、血液瘤和自身免疫三大疾病市场的潜力大药。

赛诺菲、辉瑞：TSLP双抗逐渐起势

TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素）是一种新型的与IL-7类似的细胞因子，TSLP主要在活化的肺、肠上皮细胞、角质形成细胞和成纤维细胞中表达，树突状细胞、肥大细胞以及其他免疫细胞也可以分泌TSLP。根据文献资料显示，TSLP与特应性皮炎、银屑病、类风湿性关节炎等多种自身免疫疾病相关。

TSLP是已被验证的靶点。2021年，安进和阿斯利康联合研发的Tezepelumab获批上市，这是目前全球唯一一款获批上市的TSLP单抗，用于治疗重度哮喘。Tezepelumab在上市后，销量迅速攀升，2022年全球销量1.7亿美元，2023年增长至5.7亿美元。当前，Tezepelumab正在拓展过敏、慢性自发性荨麻疹、特应性皮炎等多个适应症。

Tezepelumab亮眼的商业化表现吸引多家MNC布局TSLP靶点，研发趋势主要聚焦在TSLP双抗以及三抗方面的布局，且多条管线已进入临床中后期。

赛诺菲的IL-13/TSLP双抗Lunsekimig目前研发进展最快。Lunsekimig分别采用两个IL-13和TSLP的纳米抗体进行串联，形成多价效应，同时融合白蛋白抗体以延长半衰期。目前，Lunsekimig已进入2期临床试验阶段，用于治疗哮喘以及伴有息肉的慢性鼻窦炎。

此前，治疗哮喘患者的1b期临床试验结果显示，相较于单独使用IL-13单抗或TSLP单抗药物，Lunsekimig（400mg剂量）治疗组患者的呼出气一氧化氮分数（FeON）显著改善，这一结果显示，同时抑制这两条信号通路可能产生的潜在协同作用，产生更强的疗效。

图1 Lunsekimig 1期临床数据
图片来源：赛诺菲

Lunsekimig是赛诺菲在免疫学和炎症领域重点布局的潜在重磅疗法，根据赛诺菲的测算，Lunsekimig的年销售峰值预计在20-50亿欧元。

另一家布局TSLP靶点的MNC则是辉瑞。辉瑞在自免与炎症领域的研发策略主要聚焦两方面：

其一，拓展已上市产品JAK3抑制剂利特昔替尼适应症。利特昔替尼已获批斑秃适应症，目前，辉瑞正在进一步探索利特昔替尼用于治疗白癜风、溃疡性结肠炎，克罗恩病等疾病领域的治疗潜力。

其二，研发三特异性抗体产品。目前，辉瑞共有两款在研的三抗产品，分别是PF-07264660和PF-07275315，PF-07264660是一款靶向IL-4/IL-13/IL-33的三特异性抗体；PF-07275315是靶向IL-4/IL-13/TSLP的三特异性抗体。这两款在研产品均用于治疗特应性皮炎，目前已进入2期临床试验阶段。

强生：布局双抗，应对多重致病通路

过去，强生在自身免疫领域的研发策略主要围绕IL-17和IL-23两个靶点上开发口服小分子药物JNJ-2113和JNJ-1459，不断迭代疗法，从而优化患者的药物依从性。现在，强生开始开疆拓土，布局双抗产品组合，以应对多重致病通路。

图2 强生自免领域的研发战略路径
图片来源：强生

今年5月，手握5款自免王牌产品的强生，以8.5亿美元收购Proteologix公司，这是一家专注于研究免疫介导性疾病的双特异性抗体的生物技术公司。

Proteologix公司研发中的产品管线包括PX128和PX130，前者是IL-13/TSLP双抗，用于特应性皮炎和哮喘的治疗，目前处于1期临床研究；后者是IL-13/IL-22双抗，用于治疗特应性皮炎，目前尚处于临床前研究阶段。此次收购表明强生打造具有差异化和互补性的双抗产品组合，以应对多重致病通路的策略。这两种药物都设计为较低的给药频率，从而提升患者的治疗便捷性。

结语

近年来，自免领域进展迅猛，新靶点层出不穷，制药巨头通过布局双抗管线进行产品组合的拓展和疗法迭代。其中，尤其是基于成药性已被验证的CD3、TSLP、白介素系列靶点的双抗产品成为MNC新药研发的焦点。

未来，自免双抗领域，值得期待。

参考资料
1.企业研发日报告、年度报告、季度业绩报告、研发管线报告
2.《创新药靶点手册》，浙商证券，2024年6月

责任编辑：琉璃

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