苯磺酸米洛巴林（Mirogabalin）是一种GABA类似物，可作用于电压敏感性钙离子通道复合体（广泛存在于身体各处介导疼痛传递和处理的神经系统中）的α2-δ1亚基，从而起到治疗慢性神经性疼痛的作用。

该药物由日本第一三共株式会社研发，于2019年1月8日在日本获批上市，商品名为Tarlige。主要用于治疗全身性神经病理性疼痛、糖尿病神经病变、带状疱疹后遗神经痛等。根据相关数据显示，米洛巴林2021年全球销售达2.68亿美金，未来将进一步增长，预测峰值销售将超过5亿美金，其化学结构式如下：

图片来源：尚科生物官微

米洛巴林原料药从结构式上可以看出，该药物分子具有三个手性中心，多个手性中心的构建是制备该化合物重点与难点。而且关键中间体（1R,5S）-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮（化合物I，如下图）的绝对构型的制备对于原料药工艺放大生产是一大挑战。

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第一三共株式会社在专利CN101878193中公开了米洛巴林的制备方法，工艺路线（Scheme1）如下：

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该工艺路线以3-氧代己酸乙酯为起始原料，先跟烯丙基溴反应得到4-乙基-3-羟基庚-6-烯酸乙酯，经还原、水解反应得到4-乙基-3-羟基庚-6-烯酸。紧接着4-乙基-3-羟基庚-6-烯酸溶解于醋酸酐中，加入醋酸钾，加热回流关环得到外消旋3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮。该外消旋体通过Horner-Wadsworth-Emmons反应引入酯基侧链，再经过迈克尔加成反应得到硝基化合物，随后通过ChiralSFC拆分得到关键的单一手性化合物。最后通过还原、Boc保护、盐酸水解等反应得到最终产物米洛巴林。

这是米洛巴林原料药早期合成工艺路线，考虑到ChiralSFC拆分成本高，而且目标产物收率低，后处理操作繁琐，不利于商业化生产。

2013年，第一三共株式会社在专利CN104245951中尝试在较早的步骤中进行光学拆分构建手性中间体。以外消旋3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮为底物，在还原酶、辅酶NAD等的作用下转化为非目标构型醇和目标中间体(1R,5S)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮（Scheme2）。

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但是该酶催化转化底物浓度仅60g/L，无法满足产业化生产的要求，严重限制了米洛巴林的产业化应用。虽然目前有关酶法制备米罗巴林中间体I的研究很多，但是该反应催化底物浓度不高，因此，亟需寻找一种新的催化高浓度底物的酮还原酶。

针对现有技术的不足，尚科生物医药（上海）有限公司对该酶催化工艺进行持续优化，结合尚科生物庞大的酮还原酶库，我们对酮还原酶进行了多轮迭代进化，找到的KREDX酶很好的解决了米洛巴林产业化的短板，从而提供了一种操作简单易于产业化的米洛巴林中间体I的制备方法。

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我们首先以外消旋3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮（KSM1）为起始物料，在酮还原酶（KREDX）催化作用下，选择性还原(1S,5R)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮为化合物II，保留米洛巴林中间体I，即目标化合物(1R,5S)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮。该酮还原酶转化底物浓度可高达200g/L，转化率>98%，手性纯度>98%，后处理操作简单，适合工业化生产。

参考文献：
CN101878193
CN102356061
CN104245951
CN202310331729.6

展会预告
08月15-16日，
第六届CMC-China博览会
（地址：苏州国际博览中心）
尚科生物展位号：E-C02
我们不见不散。

关于尚科生物

尚科生物医药（上海）有限公司成立于2007年底，现已成为集生物催化和合成生物学技术研发、医药中间体和原料药生产、药品制剂生产三位一体的产业链闭环企业。尚科生物凭借四大技术平台，开发了超60个酶系的酶库及辅酶系列产品（包括NMN、NAD、NADP、NADH、NADPH、FMN、FAD、PAPS等）。尚科生物的主营业务包括：生物酶的开发与应用，医药中间体、原料药和功能化学品、药品制剂的开发与生产和销售；生物酶、医药中间体、原料药、药品制剂的CRO/CDMO服务。

责任编辑：白芨

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