药物合成涉及各类反应，其中金属催化反应是一类应用广泛且很高效的合成手段。

然而金属催化反应体系庞大，内容纷杂，人名反应层出不穷，并不断朝前延伸发展。金属催化反应中不同金属参与的反应特性有很大不同，即使是同一金属参与的不同反应，反应的机理也会不同，对想用金属催化反应的灵活多变来合成药物分子的从业者带来了困扰。

日前，博腾股份小分子事业部化学研究部金属催化研究室主任叶文超博士进行了“探究药物合成中的金属催化反应”的直播讲座，分享了药物合成中金属催化反应的前沿进展和应用案例。

金属催化反应的前沿进展

众所周知，药物研发投入高、风险大、周期长。新药开发一般可划分为四个阶段：

• 药物发现，药化专家根据经验提出5000-10000种化合物做药物筛选；
  

• 临床前研究，筛选出250个左右的化合物进入临床前研究，耗时2-6年；
  

• 临床研究，5-10个化合物进入临床试验，耗时4-8年；
  

• 新药上市，仅一两个药物能够成功上市。
  

在漫长的药物开发过程中涉及众多化学反应，其中金属反应的大量使用主要集中在药物发现和临床前研究。

药物合成中应用最广泛的有机反应

Buchwald-Hartwing 胺化反应和Suzuki 碳碳偶联反应是两类常见的金属催化反应，也是广泛应用于药物合成的化学反应。例如治疗白血病的格列卫就是通过Buchwald-Hartwing 胺化反应来构建的。

Buchwald-Hartwig偶联反应

Buchwald-Hartwig反应是由芳基卤代物或芳基磺酸酯与胺进行偶联制备芳胺的反应，反应机理如图：

钯源的选择

在Buchwald-Hartwig反应中钯源的选择很重要。常用的钯催化剂为：Pd2(dba)3， Pd(OAc)2，和一些钯的预催化剂。反应底物首先与活性零价钯LnPd(0)氧化加成生成Pd(II)络合物，随后Pd(II)络合物与胺通过转金属过程形成中间体。紧接着中间体发生还原消除生成目标化合物，LnPd(0)在这一步中得到循环。

在2价钯原位还原成0价钯的过程中，通过添加三乙胺，三苯基膦或者有机金属试剂等都可以实现。

配体的选择

除了钯的选择，配体的选择也至关重要，不同的配体收率差别很大。

早期的配体如：P(o-toly)3、PCy3等；随后Buchwald发展了一类联芳基膦类配体，比较著名的有Brettphos、Ruphos等；再之后， Buchwald课题组从相应的联芳基膦配体家族中开发出一系列高活性和多功能的钯预催化剂和配体，这些化合物常被称为Buchwald预催化剂，通过交叉偶联反应能够构建C-C、C–N、C–O、C–F、C–CF3和C–S键，可以提供具有多种范围、高稳定性和反应性的催化剂体系，目前已经发展到了第六代。除了这些配体之外，还有一些其他类别的配体可供选择，例如卡宾类配体。 

碱，溶剂和温度的选择

除了钯和配体的选择，碱、溶剂和温度的选择对于金属催化反应也很重要。通过对不同碱和溶剂的高通量筛选可以获得一个最好的反应结果。

配体选择指南

Suzuki-Miyaura偶联反应

Suzuki偶联反应，也称作铃木反应、Suzuki-Miyaura反应（铃木－宫浦反应），是一个经典的有机偶联反应：在零价钯配合物催化下，芳基或烯基硼酸或硼酸酯与氯、溴、碘代芳烃或烯烃可以发生交叉偶联反应。

该反应由铃木章在1979年首先报道，在有机合成中的用途很广，具有较强的底物适应性及官能团容忍性，常用于合成多烯烃、苯乙烯和联苯的衍生物，从而应用于众多天然产物、有机材料的合成中。铃木章也凭借此贡献与理查德·赫克、根岸英一共同获得2010年诺贝尔化学奖。

该反应经历了如下的催化循环过程：氧化加成、转移金属化和还原消除。首先，卤代芳烃与Pd (0)发生氧化加成后，在碱的作用下有两种不同的路径转金属化，都可以形成有机钯配合物Ar-Pd-Ar' ，最后经过还原消除生成芳基偶联的产物。

CDMO助力金属催化反应优化

药物合成中，金属催化反应是重要反应类型，可以把大分子药物转化成小分子药物，从而提高药物的纯度和生产效率；也可以用来控制药物的结构，从而实现对药物功能的改进和优化。

但金属催化反应需要考虑的问题很多，包括金属催化剂的选择、反应收率、成本和后处理等。因此，选择一个经验丰富的CDMO技术平台可以事半功倍，可以解决药物合成中遇到的关键问题，更快找到最合适的工艺路线。

据叶文超博士介绍，博腾金属催化组成立于2020年，总计参与项目100+个，完成反应条件筛选20000+个以上，金属催化剂100+，配体160+，每个反应的投料少（10-40mg），筛选反应效率高（2.5天完成一轮筛选），筛选反应通量高（96个条件/次），每周最多可以进行800+个条件筛选，每个反应一般会进行2-4轮的筛选。

叶文超博士还分享了多个金属催化反应案例：

案例1——Suzuki-Miyaura反应

原工艺条件存在如下问题：钯催化剂用量大（3 mol%），成本高，钯残留量高，反应温度高（100 oC），收率低（~60%），有部分脱卤的副产物（20%），影响后续的纯化分离。博腾研发团队，通过对工艺条件参数进行多轮筛选和优化后，最终在生产中实现了降本增效。

案例2——Buchwald-Hartwig反应

配体成本高；反应收率偏低（ ~65% ）；放大效应，反应重复性不好。博腾公司的研发团队后续使用低负载量的钯催化剂，对反应的催化剂，配体，碱和溶剂等进行多轮高通量实验筛选，发现了几个收率较高，配体较为廉价的催化体系。同时研究发现反应中配体对金属的螯合角以及反应中所使用的碱对于反应的成功至关重要。

通过上面的案例，足以窥得专业的CDMO公司在金属催化反应开发中的优势，可以大大提升反应效率，降低企业成本。

责任编辑：琉璃

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