近日，各大药企相继公布了2022年报，不仅为我们展示了企业过去的成绩，还透露了未来发展方向。例如，葛兰素史克（GSK）宣布终止在CGT方向的研发投入，转而全面拥抱小核酸药物。

什么是小核酸药物？会是下一个蓝海吗？

小核酸药物：一种全新的药物形式

核酸药物与小分子药物或者抗体药不同，可以选择性地对不可成药的人类和病毒基因组进行药物治疗，以抑制基因表达、改变mRNA剪接、靶向参与转录和表观遗传调控的非编码RNA、上调目标基因以及编辑基因等。为治疗遗传病、罕见病、肿瘤以及慢性病等提供了一种全新的方法，有望成为继小分子化药及抗体药物后第三大类药物。

小核酸药物一般包括十几到几十个碱基对的寡核苷酸序列，广义的小核酸药物既包括RNAi药物（siRNA），也包括反义寡核苷酸（ASO）、微小RNA（miRNA）、小激活RNA（saRNA）以及核酸适配体等。目前上市产品主要集中在siRNA及ASO。

SiRNA是一类双链的短RNA分子，能够结合AGO蛋白组装成RNA诱导沉默复合体（RISC），其一条链被降解，另一条链通过碱基互补配对原则结合并切割降解靶基因的信使核酸（mRNA）、阻断靶蛋白的表达，从而达到治疗相关疾病的目的。 

图1 SiRNA的作用机制

图片来源：瑞博生物官网

ASO是一种单链寡核苷酸分子，进入细胞后在核糖核酸酶H1（RNase H1）的作用下通过序列互补与靶标mRNA结合，引起mRNA的降解，从而抑制蛋白的表达；或通过空间位阻效应调控基因的转录，实现RNA前体的选择性剪接、调控蛋白的表达和功能，起到治疗疾病的作用。

图2 ASO的作用机制

图片来源：瑞博生物

罕见病为主但是应用场景在向常见病拓展

自1998年第一款ASO药物Vitravene获批上市以来，小核酸药物已经历25年发展历程。 

图3 siRNA及ASO药物发展时间线

图片来源：国信证券

截至目前，全球共有15款小核酸药物获批上市，其中Vitravene、Kynamro、Macugen已经退市，其余在售的12款产品均在2016年之后上市。根据公开数据，2022年小核酸药物全球市场规模约38亿美元，销量最高的为渤健的SPINRAZA（诺西那生钠），2022年收入17.935亿美元。

图4 已上市的小核酸药物

图片来源：中信证券

在适应症布局方面，只有Inclisiran（商品名Leqvio）用于治疗心血管疾病，其余布局在罕见病治疗领域，其中遗传性罕见病最多，有10款（脊髓性肌萎缩症、杜氏肌营养不良症、家族性淀粉样多发性神经病变、急性肝卟啉症、遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴多发性神经病等），1款针对心血管疾病（高胆固醇血症）、1款针对代谢性疾病（原发性高草酸尿症）。

其中渤健与Ionis开发的Nusinersen（商品名Spinraza）是全球首个用于治疗脊髓性肌萎缩（SMA）的药物，是小核酸药物中的重磅炸弹，2022年全球销售额17.94亿美元。在中国，Nusinersen于2022年1月1日纳入国家医保正式执行后，由原来的70多万降至3万多/针。

另外半年一次的降脂药Leqvio也具备成为重磅品种潜力，Leqvio是一种注射用处方药，适用于作为饮食和最大耐受剂量的他汀类药物的辅助治疗，用于治疗需要额外降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的患有临床动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)或杂合子型家族性高胆固醇血症(HeFH)的成人患者。Leqvio一年两次维持给药，是第一款获得FDA批准用于治疗LDL-C的siRNA疗法。Global Data分析师表示Leqvio销售额有望突破25亿美元，击败其同靶点的竞争药物安进Repatha、赛诺菲和再生元Praluent。

未来随着转甲状腺素蛋白淀粉样变性疾病等大适应症获批以及Leqvio等针对慢病产品放量，行业有望加速发展。

ASO和siRNA仍是小核酸药物研发的主流

根据有关报道显示，目前全球进入临床的小核酸药物近108个，包括ASO、siRNA、适配体、miRNA等，其中ASO仍是当前研发热点，占比接近40%，其次是发展迅速的siRNA占比在30%以上，其余小核酸药物还处于早期阶段，整体数量较少。

从适应症来看，肿瘤成为小核酸药物临床管线占比最多的适应症，达24%，其余还有遗传病（22%）、感觉器官（13%）、心血管系统疾病（12%）等。在这些在研管线中进入3期临床的仅占7%，绝大多数尚处于1/2期。

图5 全球小核酸药物的在研概览

图片来源：中信证券

据中信证券，国内在研的小核酸药物项目有35项，以药物类别来看，ASO药物占20项，siRNA项目占15项，大多数项目处于早期，进入临床3期及以上的共7项。

在适应症方面，在研项目中占比最多的是心血管系统，占所有项目的39%，其次是包括乙型肝炎在内的肝病，占比29.3%，遗传疾病在国内项目中占比仅有19.5%。

图6 国内3期及以上在研的小核酸药物项目

图片来源：中信证券

海外龙头平台布局，国内优秀小核酸药物企业不断涌现

Alnylam：RNAi领域龙头

Alnylam成立于2002年，公司专注于RNAi，广泛布局心血管代谢、抗感染、中枢神经系统/眼部疾病等领域，目前已经有Onpattro（patisiran）、Givlaari（givosiran）、OXLUMO（lumasiran）、Leqvio（inclisiran）和Amvuttra（vutrisiran）5款产品上市，成功成为治疗转甲状腺素蛋白（TTR）领域的领导者，2022年销售额为8.94亿美元，同比增长35%，预计2023年业绩仍然有30%以上的增长。

目前Alnylam在研管线已经包括高血压、乙肝、NASH、2型糖尿病等慢性病，围绕TTR靶点，纵向形成产品梯队，公司已经成为治疗TTR领域的领导者。

图7 Alnylam产品以及在研管线

图片来源：中信证券

Ionis：ASO药物领域领头羊

Ionis成立于1989年，专注于ASO药物的研发，目前在售的上市产品有3款分别是inotersen、Volanesorsen、Nusinersen。公司的领先能力一方面体现在对核苷酸的化学修饰，目前第2.5代化学修饰药品相比是第2代化学修饰药物效力的10倍。另一方面公司拥有核心技术平台——配体共轭反义技术，通过配体与细胞表面受体特异性偶联，可以将药物高效递送至目标细胞。

Sarepta：设计精准基因药物发力罕见病领域

Sarepta成立于1980年，专注于RNA疗法和基因治疗，目前有三款治疗杜氏肌营养不良（DMD）的药物上市，分别适用于确认肌营养不良蛋白基因突变的外显子45、51、53跳跃，Sarepta已经成为DMD领域领导者。

圣诺医药：自研递送系统，差异化布局肿瘤领域

圣诺医药成立于2007年美国马里兰州，在中美均设有总部，公司专注于RNA疗法，依托多肽纳米颗粒PNP、GalAhead和PDoV-GalNAc等递送平台，已自主开发多款小核酸药物，治疗领域广泛覆盖肿瘤、纤维化、医学美容、代谢和心血管疾病等。

瑞博生物中国小核酸药物研发先驱

瑞博生物成立于2007年，致力于自主知识产权的小核酸药物研发。公司在小核酸药物化学修饰领域积累深厚，基于GalNAc递送方法开发了独有的RIBO-GalSTAR®技术平台，目前围绕心血管和代谢领域、肝病、眼科疾病、罕见病以及其他领域建立起丰富的临床管线。其中靶向GCGR用于2型糖尿病的RBD4988进展最快，有望成为第一个靶向GCGR的ASO药物。

除此之外，我国还有百奥迈科、中美瑞康、阿格纳生物等布局小核酸药物的企业，但是研究都处于比较前期的研究。

总之，经过数十年发展小核酸药物经历概念验证到人体验证，应用场景从罕见病逐步扩展至常见病，药物设计和药物递送技术日益成熟。但是小核酸药物自身的设计、修饰及递送还需优化；高质量的小核酸生产能力及供应链仍较稀缺，目前的化学合成方法存在增加杂质种类、纯化难度提高的问题。

监管层面对于小核酸药物的质量标准尚无定论，ICH、FDA也没有相关的指导原则，其上市审批还需要更加全面深入的评估，以确保药物的安全性、有效性。所以未来需要在技术创新、生产、监管标准和政策等方面持续努力，以推动小核酸药物的发展和应用。

参考资料

中信证券和国信证券以及各公司官网。

责任编辑：琉璃

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