29亿美元重金BD,赛诺菲沉浮糖尿病领域外,还有哪些期待?

导读:赛诺菲在糖尿病领域的离开与再拓展。

3月13日,赛诺菲(Sanofi)宣布,将以每股25美元的现金收购总部位于美国的自身免疫性疾病生物制药公司ProventionBio,交易的股权价值为29亿美元。收购成功后,赛诺菲的一家全资子公司将与ProventionBio合并,预计将于今年第二季度完成收购。


通过这次收购,赛诺菲将获得Provention在去年11月获FDA批准的首款能延缓1型糖尿病(T1D)发作的药物Tzield(teplizumab)。受此消息影响,13日美股盘初,Provention暴涨243.73%,报23.03美元。


上市历程一波三折的Teplizumab


Teplizumab是一款靶向T细胞表面CD3抗原的单抗,通过与效应T细胞表面的CD3结合,抑制T细胞对胰岛β细胞的攻击,从而保护胰岛β细胞不受破坏。Teplizumab的Fc段经氨基酸修饰后,构成了Fc受体非结合区域,减少与补体和Fc受体的结合,从而降低相关毒性反应。2022年11月17日,Teplizumab获FDA批准用于延缓8岁及以上成人1型糖尿病(T1DM)由Ⅱ期向Ⅲ期的进展。值得一提的是,Teplizumab是第一个被批准用于该适应症的药物。


T1DM是一种自身免疫性疾病,其发病机制是免疫系统错误地攻击胰岛β细胞,造成绝大部分胰岛β细胞受到严重损害,从而导致胰岛素分泌不足,机体无法维持正常的血糖水平。据推测,全球可能有230万人患有T1DM,中国所有年龄段的T1DM发病率估计为1.01/10万人年。对于T1DM患者而言,除长期注射胰岛素外,治疗选择有限,Teplizumab的获批或将改变T1DM的治疗范式。


不过Teplizumab的研发、上市之路并不顺利。Teplizumab最初由MacroGenics开发。2007年,礼来以4100万美元预付款和2亿美元里程碑付款从MacroGenics引进Teplizumab。但三年后,由于Teplizumab的一项III期临床试验未达到主要研究终点,礼来停止了合作研发。但是MacroGenics并没有就此放弃,研究者们对462例患者进行两年随访后发现,Teplizumab能明显减缓受试者C-肽的降低。


这一发现引起了ProventionBio的注意。2018年,Provention从MacroGenics手中买下了Teplizumab。2019年,Provention公布了Teplizumab的II期研究结果,数据显示Teplizumab可以将高危T1DM患者的发病时间延缓两年以上,且安全性良好。2021年初,Provention向FDA递交了Teplizumab的上市申请。


然而,FDA在评估了公司提交的PK/PD桥接研究后,认为在研究中评估的2种药物的PK谱不具有可比性,因此拒绝了Teplizumab的上市申请。


2022年2月,Provention重新向FDA提交了上市申请,随后遭到FDA的审查延期,PDUFA日期定为2022年11月17日。期间,赛诺菲与Provention达成了合作协议,将共同推进teplizumab的商业化。最终,2022年11月17日,Teplizumab获FDA批准用于延缓8岁及以上成人T1DM由Ⅱ期向Ⅲ期的进展。


此次批准基于一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验。研究共纳入76例受试者,结果显示,随访51个月后,Teplizumab治疗组(n=44)有45%最后被诊断出患有3期T1DM,安慰剂治疗组(n=32)这一比例为72%。另外,Teplizumab治疗组患者出现疾病进展的时间为50个月,对照组为25个月。这些数据表明Teplizumab的治疗可以显著延缓T1DM的病情进展。


目前,Teplizumab处于PROTECT的III期试验中,预计将在2023年下半年取得顶线结果。


战略调整中的赛诺菲

在糖尿病领域的离开和再拓展


作为全球糖尿病治疗领域的创新者和领先者,同样也是世界上第一批生产胰岛素的公司之一,赛诺菲自1923年生产出第一支胰岛素产品以来,通过不断地创新为胰岛素研发带来了众多突破性进展。


2000年,赛诺菲推出了王牌产品Lantus(甘精胰岛素,来得时),其销售峰值一度达到70亿美元。高峰时期,赛诺菲在全球胰岛素市场占有率接近40%。2015年,赛诺菲推出了Lantus的升级版——Toujeo(甘精胰岛素,来优时)。Toujeo除了含有三倍浓度的甘精胰岛素之外,更大的设计亮点在于其胰岛素的释放过程,速度更加平缓。因此与Lantus相比,发生低血糖的风险更低。Toujeo的上市,进一步扩大了赛诺菲胰岛素的市场份额。


很长一段时间,糖尿病业务都是赛诺菲最大的版块之一。然而在推出Lantus和Toujeo之后,赛诺菲的表现并不好,后续推出的Lixisenatide(利西拉来)和InsulinGlulisine(谷赖胰岛素)两款产品销售乏力,不足Lantus的零头。王牌产品Lantus核心专利于2015年到期之后,市场份额逐渐被仿制药瓜分。2017年Lantus的全球销售额已降至56.5亿美元。


在后续管线方面,相比诺和诺德以及礼来的GLP-1重磅炸弹,赛诺菲重金引进的合作项目屡屡失败,包括与Lexicon合作开发的SGLT1/2抑制剂Zynquista。Zynquista的活性药物成分为sotagliflozin,这是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白-1和钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-1/SGLT-2)双效抑制剂;其中,SGLT-1主要负责胃肠道中葡萄糖的吸收,SGLT-2主要负责能肾脏的葡萄糖重吸收。该药由Lexicon公司研制,赛诺菲于2015年11月与Lexicon达成17亿美元授权协议,获得了该药的全球独家权利(日本除外)。然而,由于Zynquista在三项III期临床中的表现不一,赛诺菲于2019年向Lexicon发出通知,宣布将终止双方所有正在进行的全球1型和2型糖尿病项目中开发、制造和商业化Zynquista的合作。


值得注意的是,Zynquista曾被赛诺菲视为Lantus失去专利保护后重建其糖尿病赛道计划中的一个关键产品。最终赛诺菲在糖尿病领域无牌可打,逐渐被竞争对手诺和诺德、礼来拉开差距。


2019年12月,赛诺菲新任CEOPaulHudson上任后,宣布停止在糖尿病与心血管新药上的研究,转向自身免疫和肿瘤领域。


此次赛诺菲将FIC糖尿病疗法纳入麾下,能否扳回一局尚未可知,但它似乎意味着,赛诺菲或将重回糖尿病这个大市场,未来这一领域将燃起新的硝烟。


还有新药值得期待


在糖尿病新药研发方面,创新药物SoliquaTM(iGlarLixi)作为赛诺菲最新的糖尿病产品,与基础胰岛素相比,表现突出。iGlarLixi是一种甘精胰岛素与利司那肽固定比例复方制剂,其兼顾疗效与安全性。


全球III期临床试验数据表明,在接受口服降糖药、基础胰岛素或GLP-1受体激动剂治疗,但血糖水平仍控制不佳的糖尿病患者中,与基础胰岛素或GLP-1受体激动剂单用相比,iGlarLixi在降低糖化血红蛋白水平上效果更显著,患者达到标准的占比更高。在安全性方面,与基础胰岛素相比,iGlarLixi不增加低血糖和体重增加的风险;与GLP-1受体激动剂比较,iGlarLixi引发的胃肠反应更少。另外,iGlarLixi的给药方式为每天一次,在很大程度上提高了患者的依从性。未来,iGlarLixi将助力糖尿病管理迈入优质达标新时代。


糖尿病作为一种无法根治的慢性综合疾病,除了高血压和心脑血管病外,已成为21世纪人类健康的最大杀手之一。根据IDF研究,2020年全球糖尿病人数已超过4.8亿,2025年,将达到5.5亿。庞大的市场决定了对于药物的渴求。2020年,全球糖尿病药物市场规模已高达697亿美元,预计2025年将增长至902亿美元。糖尿病治疗依然存在巨大的需求。


在糖尿病治疗药物领域越发激烈的竞争环境下,为更好地满足糖尿病患者越发多元化的临床需求,随着GLP-1、SGLT2药物的上市,糖尿病市场正发生新一轮洗牌。


赛诺菲曾凭借Lantus,在糖尿病领域具有举足轻重的地位。但是在GLP-1、SGLT2的开发角逐中失去先机,让其在糖尿病领域的存在感逐渐减弱。未来,赛诺菲能凭借Teplizumab、iGlarLixi抢回曾经的市场吗?我们拭目以待。


参考:

1.《赛诺菲约29亿美元收购ProventionBio,获FIC糖尿病疗法》,10亿美元分子,2023-03-14;

2.https://www.trialnet.org/events-news/blog/teplizumab-first-drug-delay-diagnosis-T1DM-median-two-years;

3.WengJ,ZhouZ,GuoL,etal.;T1DChinaStudyGroup.Incidenceoftype1diabetesinChina,2010-13:populationbasedstudy.BMJ2018;360:j5295;

4.UndernewCEO,Sanofistopsdiabetes,heartresearchandplans$2.2Bincostcutting;

5.《一文详解|战略转型中的赛诺菲,未来前景如何?》,新康界,2018-03-23.


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责任编辑:豌豆射手


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