新药研发和商业化之路坎坷、崎岖，充满着高风险和高不确定性。

近日，万春医药撤回了与恒瑞医药合作的注射用普那布林浓溶液国内上市申请。消息一出，立刻引发医药界广泛关注。

公开消息显示，2021年8月25日，恒瑞医药与万春医药子公司大连万春签订战略合作协议，获得普那布林产品（GEF-H1 激活剂）的大中华区权益。这项交易包括 2 亿元首付款、7 亿元潜在研发里程碑和4亿元潜在商业化里程碑；此外，当时恒瑞医药称将对大连万春进行 1 亿元股权投资。

目前，恒瑞医药已向大连万春支付了2亿元人民币首付款，但尚未开展任何关于普那布林的临床研究。拟向大连万春进行的1亿元人民币股权投资，尚未缴款，股权也未交割。此外，恒瑞医药的公告中显示“该产品目前没有后续研发计划”。

随着该消息的持续发酵，引发了外界对恒瑞医药BD能力的质疑。一方面在集采政策以及市场下行的催化下，向来对license-in不感兴趣的恒瑞医药终于顶不住压力，改变策略，加大BD力度，谁曾想一出手就“看走眼”。另外，普那布林遭拒，其实是早有端倪，恒瑞医药作为国内“医药一哥”，“火眼金睛”有待提高。

转型子弹打偏了

恒瑞医药的BD部门成立于2011年，至今已有12年。但早期的恒瑞医药，从BD战略上来讲，更倾向于凭借自研产品license-out，对于license-in并不太感兴趣。但在多重压力的加持下，传统药企出于转型的需求，对于license-in的力度也在逐步加强。

在此背景下，恒瑞医药也出手了，与万春药业就普那布林达成合作。

从适应症来看，普那布林与拥有庞大抗肿瘤管线和G-CSF培非格司亭的恒瑞医药相当相配。普那布林具备治疗肿瘤和“升白”的效果，与恒瑞医药庞大的肿瘤线可以实现完美互补。

具体来说，在治疗肿瘤层面，普那布林能够通过激活免疫防御蛋白鸟嘌呤核苷酸交换因子，加速树突状细胞的成熟及促进抗原呈递，直接激活T细胞来杀死肿瘤细胞，起到“免疫系统的点火剂”的作用。

同时，普那布林还具有“升白”作用，可以阻止由化疗药物诱导的骨髓中性粒细胞的损伤，达到早期保护作用，有望与恒瑞医药粒细胞集落刺激因子联用，达到双管齐下的效果。

总的来说，恒瑞医药与万春医药的合作，既传递出了补强管线的信息，也展示出其积极转型的势头，可谓一举多得。

遗憾的是，此次license-in的项目并未开花结果，普那布林在国内未能成功上市。

恒瑞医药转型子弹打偏了，2亿元人民币首付款买定离手，打了水漂。但对于现金流充裕的恒瑞医药来说，实际上影响并不大。公开资料显示，2022年第三季度财报显示恒瑞医药现金储备高达160亿人民币。

但是，另一方面来看，普那布林上市遭拒早有端倪。只不过恒瑞医药的“火眼金睛”，在普那布林的高光时刻被施了“障眼法”。

早前，FDA和NMPA均授予了普那布林突破性疗法认定。随后在2021年5月，万春医药在中美同步提交普那布林的新药上市申请，联用 G-CSF 用于成年非随性恶性肿瘤患者化疗导致的中性粒细胞减少症（CIN），并被两国监管机构纳入优先审评审批。这些高光时刻，让普那布林成为了一款极具潜力的药物。

随后，2021年8月，普那布林二/三线治疗 NSCLC 的全球多中心III期临床达到主要终点。正是这项III期临床结果，让万春医药和恒瑞医药的合作迎来至暗时刻。

在2021 年9月的ESMO大会上，万春医药公布了普那布林用于NSCLC的III期临床数据。该试验设计的合理性遭到质疑：首先，普那布林入组患者不标准。普那布林III期临床开始时PD-1/L1单抗在相应地区尚未上市或尚未成为标准疗法，因此III期临床中经PD-1/PD-L1治疗比例不高（20% 左右），入组患者并不能代表当前标准下的2L/3L NSCLC患者。其次，其美国入组人数比例偏低。最后，普那布林的临床效果存疑。在披露普III期试验主要终点时，并未披露药物的风险比(HR)。而在与FDA的电话会议上，万春医药表示HR在预期范围内，而在第二天提交给SEC的文件中，HR变为了0.82。众所周知，ASCO在NSCLC试验中定义HR低于0.8的试验才具有临床意义。

2021年12月1日，万春医药宣布收到FDA的完整回复函（CRL），建议补充临床试验后再重新递交上市申请。时隔1年多，普那布林在国内的首次上市申请也搁浅。

在合作签订的公告里，恒瑞医药表示在尝试新的新药研发方式，普那布林的中美上市遭拒，的确意味着这次的尝试失败了。在自研为主，引进为辅的模式下，恒瑞医药对于授权引进的重视程度着实不高，但这也并不能否定恒瑞医药的商业化实力。一次失败的license-in并不能否定所有，更不能代表企业的未来。

BD项目获多项积极成果

目前，授权引进是药物研发的发展新趋势。实际上，近期恒瑞医药的BD项目也已取得了多项积极成果。

2022年11月，NMPA正式批准林普利塞（商品名：因他瑞）的新药上市申请，用于治疗既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。

林普利塞是恒瑞医药引进的1类新药，由璎黎药业研发，是一种磷脂酰肌醇3-激酶-δ（Phosphoinositide 3-kinase-δ，PI3Kδ）小分子抑制剂。2021年2月，恒瑞医药与璎黎药业达成协议，璎黎药业授予恒瑞医药针对林普利塞在大中华地区的联合开发权益以及排他性独家商业化权益。

林普利塞获批上市，成为我国首个高选择性PI3Kδ抑制剂，将为我国R/R FL患者带来新的治疗选择。林普利塞也是恒瑞医药合作产品中第一个获批上市的创新药，为恒瑞医药开放合作成果落地拉开了序幕。

2023年2月中旬，恒瑞医药公告称，将公司自主研发的抗肿瘤创新药EZH2（zeste基因增强子同源物2）抑制剂SHR2554在大中华区(包括中国大陆、香港、澳门及台湾)以外的全球范围内开发、生产及商业化的独家权利许可给美国Treeline Biosciences公司。

根据协议条款，恒瑞医药将收取1100万美元的首付款，并有权收取最多6.95亿美元的潜在开发及销售里程碑付款；恒瑞医药亦有权按许可产品在许可区域的年度净销售额计算收取10%-12.5%的销售提成。

Treeline公司于2021年成立，是一家总部位于美国康涅狄格州的生物技术公司，由Josh Bilenker博士（礼来子公司Loxo Oncology的前CEO及创始人）和Jeff Engelman博士（诺华生物医学研究所的前肿瘤全球负责人）联合创办。该公司目前拥有超过130位员工，研发团队的背景涵盖生物、化学、蛋白科学和计算生物学等。

SHR2554为恒瑞自主研发的EZH2抑制剂，目前针对外周T细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）的注册临床正在进行中。2023年1月，SHR2554被国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）纳入突破性治疗品种名单，用于复发或难治的PTCL患者。

而在更早，通过全球协作，恒瑞已成功将公司自主研发的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗、新一代高选择性JAK1抑制剂SHR0302等具有自主知识产权的创新药成功对外许可给美国、韩国医药公司。

整体来看，普那布林BD失败事件不是个例。BD失败的案例在其他药企身上也时刻在发生，跨国药企也不例外。很多时候，企业在BD的过程中，不断地在权衡各方因素，最终才做出一个决定，于当下而言，可能是最佳的选择。

对于恒瑞医药，在关于过去几年的反思中，孙飘扬表示：过去两年恒瑞医药面临的问题之一，是在转型过程中操之过急，造成了一些盲目发展。

一直以来，恒瑞医药多次对外表示，公司坚持自主研发与开放合作并重，在内生发展的基础上加强对外合作，实现研发成果的快速转化。在这个过程中，可能还会出现“看走眼”的情况，但实际上，新药研发本身就是一项高成本、高风险的“赌注”，在药物最终上市之前，谁也无法预测最终的结果，即便是BD经验丰富的跨国药企们，也难免有“失手”的时候。

因此，对待BD结果需要理性看待，毕竟创新药研发是在未知里探索已知。

责任编辑：白芨

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