令大厂折戟,在ADC领域寻求曙光,FRα下个蓝海靶点?

导读:4款已处临床研究阶段~

FRα(folatereceptorα,叶酸受体α,FRα)是叶酸受体家族的一员,它以高亲和力与叶酸结合,导致它们被内吞摄入细胞内。


FRα位于细胞表面,它在健康组织中的作用不大,但却是一种肿瘤细胞特异性高表达的抗原蛋白。


FRα在多种实体瘤细胞表面过表达,如卵巢癌(76%-89%)、三阴性乳腺癌(35%-68%)、子宫内膜癌(20%-50%)和肺癌(75%-90%)等。


在肿瘤发生机制中,FRα与叶酸结合后会启动细胞内调节信号网络,调节非受体酪氨酸激酶PEAK1的磷酸化,促进ERK和STAT3的激活,进而调节肿瘤细胞的生长和增殖。


不仅如此,FRα与叶酸结合后,通过下调细胞间粘附分子E-钙黏蛋白,促使癌细胞发生转移和侵袭。


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FRα在肿瘤中的发生机制

(图片来源:DOI:10.18632/oncotarget.9651)


鉴于FRα在肿瘤发生、发展、转移、浸润中的重要作用,其成为肿瘤治疗极具潜力的靶点之一,吸引众多药企布局。


令大厂折戟的抗癌靶点


虽然FRα是一个极具潜力的抗肿瘤靶点,但是其研发并非一帆风顺。90年代发现至今,只有一款药物上市。而默沙东、卫材等药企针对FRα靶点开发的偶联药物、单抗均以失败告终。


2013年,卫材开发的靶向FRα的人源化单抗farletuzumab在一项III期临床试验中未能达到主要终点,但是卫材并未就此放弃,后文会有提及。


2014年,Endocyte公司研发的一款靶向FRα的小分子偶联药物Vintafolide宣告失败,默沙东曾以1.2亿美元的首付款和高达8.8亿美元的里程碑款从Endocyte公司买下Vintafolide的权利。


在ADC赛道找出路

磕磕绊绊中走出来的FIC


虽然挫折重重,但是药企们并没有放弃FRα这一靶点,相反,最终在ADC赛道杀出一条血路。


ADC即抗体偶联药物,是一类由单克隆抗体和小分子细胞毒性药物通过连接子偶联而成的新型生物治疗药物。


其抗体部分与肿瘤细胞表面的靶向抗原结合,精准地将小分子细胞毒性药物递送至肿瘤部位,实现肿瘤特异性杀伤效果。


Immunogen公司的IMGN853(Mirvetuximabsoravtansine)是全球首个获FDA批准上市的FRαADC药物,但是其上市之路仍然充满了波折。


IMGN853是由细胞毒性药物美登木素生物碱DM4与人源化的抗FRα单克隆抗体,通过可切割linker连接而构成的ADC药物。


2015年,FDA曾授予IMGN853治疗卵巢癌的孤儿药资格。


2018年6月,FDA授予IMGN853快速通道。但是接下来的III期临床FORWARDI研究却未达到主要终点。


研究结果显示,在铂耐药卵巢癌患者中,与化疗相比,IMGN853未能在统计学意义上提高卵巢癌患者的无进展生存期。


但是Immunogen公司发现,在中高水平表达FRα的患者中,IMGN853相比化疗,呈现出更高的客观缓解率(ORR:24%vs10%)。


基于这一发现,Immunogen公司与FDA积极沟通,终于争取到了在FRα高表达铂耐药卵巢癌患者中进行临床试验的机会。


在一项名为SORAYA的单臂、II期临床试验中,研究者评估了IMGN853的疗效和安全性。


结果显示,IMGN853单药治疗FRα高表达的铂耐药卵巢癌患者达到主要研究终点,ORR为32.4%,包括5例完全缓解(CR)和29例部分缓解;研究中71.4%的患者出现了肿瘤缩小,中位缓解持续时间(DOR)为5.9个月。亚组分析显示,无论既往接受的治疗线数如何或既往是否接受过PARP抑制剂的治疗,IMGN853均有效。


基于这一研究结果,2022年11月15日,IMGN853获得了FDA加速批准上市,成为首个获批上市的FRαADC。对于铂耐药复发性卵巢癌患者来说,IMGN853的表现算得上是卵巢癌治疗领域的巨大突破。


但是IMGN853难言完美,首先它只针对高表达FRα的患者有效;其次眼毒性问题也不容忽视。在SORAYA临床试验中,31%的患者出现了严重的不良反应。IMGN853可造成视力损伤、角膜病变、干眼、葡萄膜炎等,一名患者因视力损伤而终止了治疗。FDA直接给IMGN853打上了眼毒性的黑框警告。


另外,在与中国企业合作方面,2020年10月,华东医药与Immunogen公司达成协议,华东医药获得IMGN853在大中华区的独家临床开发及商业化权益。同时,华东医药向Immunogen支付4000万美元的首付款和最高可达2.65亿美元的里程碑付款等。


四款临床阶段FRαADC

争做me-better


IMGN853的不完美,给了后来者争做me-better的机会。


不过,目前处于临床阶段的FRαADC并不多,仅有四款,这与渐成红海的HER-ADC形成鲜明对比。


这四款进入临床阶段的药物分别是卫材/BMS的MORAb-202、SUTRO/天士力的STRO-002、百奥泰的BAT-8006以及普方生物的PRO1184。


先来看卫材的MORAb-202。Farletuzumab在之前的III期临床研究中失败后,卫材并没有放弃,而是将其开发成ADC药物MORAb-202的弹头,通过一个能够被酶降解的连接子,与艾日布林偶联而成ADC药物MORAb-202。


艾日布林是一种微管抑制剂,能够通过干扰微管的动态平衡防止细胞分裂,从而起到杀伤癌细胞的作用。


I期临床试验结果显示,在可评估的22例患者中,1例患者获得CR,9例患者获得PR,另有8例患者疾病稳定(SD),而且患者血清中的FRα水平与肿瘤缩小之间存在正相关关系。


目前,MORAb-202的I期临床研究和I/II期临床研究分别在日本和美国进行,以进一步评估在FRα阳性实体瘤中的作用。


2021年6月,BMS和卫材签订协议,双方将共同开发和商业化MORAb-202。BMS将向卫材支付6.5亿美元的首付款以及至高24.5亿美元的潜在开发和商业里程碑付款。


SUTRO的FRαADC药物STRO-002,采用的连接子为蛋白酶可裂解的Val-Cit-PABA,其小分子荷载为海洋提取物hemiasterlin的衍生物,这是一种新型微管抑制剂和P糖蛋白泵的弱底物,它不但具有抑制微管生成的作用,还可能在细胞死亡后激发免疫原性反应,具有抵抗耐药的潜力。


在一项单臂I期临床试验中,入组了39例平均经过6线治疗的卵巢癌患者,最终31例患者接受了疗效评估,结果显示,ORR为32%(10/31)。23例患者(74%)在第12周取得疾病控制,18例患者(58%)在第16周取得疾病控制。


值得注意的是,本试验入组患者均已接受过多个药物治疗,治疗选择有限,可见STRO-002是卵巢癌患者一个重要的潜在治疗选择。


2021年12月,天士力与Sutro签订协议,天士力将在区域内(即中国大陆、中国香港、中国澳门、中国台湾地区)独家开发、注册、商业化STRO-002,根据协议规定,天士力将向Sutro支付4000万美元首付款和潜在最高3.45亿美元的开发及商业化里程碑付款,以及约定比例的销售额提成。


百奥泰的BAT8006由重组人源化抗FRα抗体与毒性小分子拓扑异构酶I抑制剂,通过公司自主研发的可剪切连接子连接而成。


BAT8006具有高效的抗肿瘤活性,毒素小分子有很强的细胞膜渗透能力,在ADC杀伤癌细胞后能释放并杀死附近的癌细胞,产生旁观者效应,有效克服肿瘤细胞的异质性。目前BAT8006正处于I期临床研究阶段。


普方生物的PRO1184以依喜替康(一种拓扑异构酶I抑制剂)作为有效载荷,采用公司专有的新型亲水性连接子作为Linker。


在临床前研究中,PRO1184与rastuzumabderuxtecan在大鼠和食蟹猴体内PK相当,在非人灵长类动物体内毒性实验中,PRO1184未出现rastuzumabderuxtecan发生的肝毒性问题,说明耐受性更好;


此外在几种小鼠CDX模型中也显示出较好的肿瘤生长抑制活性和良好的治疗窗口。目前PRO1184正处于临床I期阶段。


结语


FRα靶点的研发难度较高,全球范围内布局研发的企业也较少。国内在研药物除了天士力采取引进策略,百奥泰生物、普方生物均在走自研路线。


目前,处于临床阶段的FRαADC谁将成为IMGN853的me-better,尚需时间给出答案。不过FRα作为一款极具潜力的抗癌靶点,它为ADC领域差异化布局提供了新的方向。


参考:

1. Scaranti M, Cojocaru E, Banerjee S, Banerji U. Exploiting the folate receptor α in oncology. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17(6):349-359. doi:10.1038/s41571-020-0339-5.

2. Moore KN, Oza AM, Colombo N, et al. Phase III, randomized trial of mirvetuximab soravtansine versus chemotherapy in patients with platinum-resistant ovarian cancer: primary analysis of FORWARD I. Ann Oncol. 2021;32(6):757-765.

3. Matulonis UA, Lorusso D, Oaknin A, et al. Efficacy and Safety of Mirvetuximab Soravtansine in Patients With Platinum-Resistant Ovarian Cancer With High Folate Receptor Alpha Expression: Results From the SORAYA Study.

4. First-in-Human Phase 1 Study of MORAb-202, an Antibody–Drug Conjugate Comprising Farletuzumab Linked to Eribulin Mesylate, in Patients with Folate Receptor-α–Positive Advanced Solid Tumors. Retrieved June 18, 2021,

 from https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/06/03/1078-0432.CCR-20-4740.


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责任编辑:三七


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