随着国际医药产业格局的变化，新分子实体药物的探索发现越来越难，而仿制药竞争又越来越激烈，以给药系统为代表的复杂制剂在药物研发的布局中愈发重要。

其中，复杂注射剂是一类复杂的载药系统，具有“高”、“精”、“尖”的特点，包括脂质体、微球、纳米晶等。与普通注射剂相比，复杂注射剂具有靶向性、减少给药次、延长药物生命周期等临床优势和市场优势，还具有高技术壁垒、高附加值的特点，成为国内外制剂开发的热点之一。

但正是因为高技术壁垒，而且从历史数据来看，复杂注射剂临床转化率和临床成功率均较低。

药企如何突破技术壁垒，啃下“复杂注射剂”这块硬骨头？对此，博药专访制剂研发专家——前西安力邦制药有限公司总经理、前力邦医疗产业集团总裁陈涛博士，分享复杂注射剂研发的经验。

陈涛 博士

前西安力邦制药有限公司总经理，前力邦医疗产业集团总裁，西北工业大学生命学院教授，博士生导师。多年科研工作中先后发表了八十余篇科研论文，一部科研专著及几十项专利。对脂质体、脂肪乳、微乳、原位凝胶等复杂制剂的研发，制备及生产；对磷脂、聚乙二醇衍生物的合成、应用及生产；对基因（DNA，RNA）药物制剂的科研有很深的造诣。

一、您之前在国外高校、药企做科研，为什么在2000年选择回国做复杂注射剂？

我1983年留学加拿大，先后在Inex制药厂、UBC大学、Theralipids公司从事脂质体的递药技术研究。但主要是科研工作，对产品的选择话语权很少。

所以，在2000年受西安力邦制药创始人杨丰收邀请回国，加入力邦制药。在国内，我更能发挥自己的一些想法，更多地参与了企业发展方向、产品的选择。目前来看，当时的选择是正确的。

二、近年来复杂注射剂为何受到国内药企追捧？

近几年，我国深化医疗政策改革，在医保控费、“4+7”带量采购、两票制一系列措施落地后，仿制药利润空间收窄，药企开始寻找新的出路。

因此，一部分企业选择进入中药领域，一部分企业转型创新药和生物制剂，还有一部分选择了复杂制剂。

一方面，复杂制剂开发难度较创新药小，其API疗效明确，成功率更高。另一方面，复杂制剂有一定的壁垒和技术难度，进入企业较少，能够保持相对客观的价格和利润空间。当然还有一些企业随大流选择了复杂制剂。但需要注意，复杂制剂有一定的投入，还有一定的审批障碍，并非适宜于所有企业。

三、目前国内上市的复杂注射剂种类有限，原因是什么？

国内复杂注射剂品种较少，一方面与进入该领域的企业较少有关。过去，我国制药企业中大部分以普通仿制药为主,，愿意投入复杂注射剂研发的企业较少。

另一方面，与复杂注射剂研发成功率低有关。复杂注射剂之所以被定义为复杂，是因为它成分复杂、辅料复杂、工艺复杂。而国内企业又以仿制为主，一致性评价要求仿制药必须和原研药各项参数一致，因此复杂注射剂的复杂属性就导致了仿制成功率低。

四、复杂注射剂开发的难点有哪些？如何突破？

首先是制备工艺复杂

复杂注射剂是由多组分组装而成的一个颗粒结构，不管是微晶、胶束、脂质体、脂肪乳还是微球，都是颗粒状。颗粒状就意味着有一定的形态，不同的工艺形成的形态和粒径分布会不同，从而造成在体内的药代动力学不同，最终导致药效不同。

经过多年发展，国内已有企业取得不错成果。例如，石药集团已有多款脂质体产品获批上市；绿叶制药的微球制剂也收获颇丰。 

第二、药用辅料受限 

复杂注射剂辅料多且复杂。例如脂质体用到的天然磷脂，从磷脂的来源、提纯、成分都非常复杂，不同磷脂对制剂的质量和最后的形态都有影响。

而我国的复杂注射剂以仿制为主，容易遇到辅料被原研厂家“卡脖子”的问题。

如何解决这一困境？药企可以与国内的高分子或合成企业合作，通过仿制辅料及API，解决“卡脖子”问题，且有可能在国内形成自己的垄断。 

第三、制药设备受限 

复杂的工艺就要求有特定的设备。而我国这些专有设备比较匮乏。

对于新进入复杂注射剂的企业，可以选择与CRO/CDMO企业合作，他们往往与多家制药设备企业有联系，借助他们的力量可以快速找到需要的设备。

第四、国内专业技术人才匮乏 

复杂的工艺还要求有专业技术人才，而国内能够进行复杂注射剂研究的人才也比较缺乏。

近几年，通过高校的培养，加上回国的留学生，这一情况有所改观，但是我国专有的复杂注射剂研究人才仍是一大挑战。 

第五、存在专利壁垒 

复杂制剂的仿制，需要面对原研企业的专利保护。原研企业一般从产品未上市就开始全面布局，对仿制药形成了较高难度的专利壁垒，给复杂制剂的仿制带来极大困难。

为破解专利问题，可以采取“me too”策略，对原研合成工艺、中间体、晶型、制剂工艺、剂型、辅料等进行改进，以规避原研专利，并形成自己的专利壁垒，提升该药物的核心竞争力。

五、您认为未来复杂注射剂的发展趋势或者方向有哪些？

首先，复杂制剂具有靶向性更强、更长效等优点，在核酸药物等新技术药物方面展现了很好的应用潜力。

然后，以前开发的很多老药，由于制剂技术的限制，给复杂注射剂创新留出了很多空间。例如，将水溶性不好的药品改成脂肪乳、脂质体、微球等，可能会有不同的结果，也能形成新的专利。

再者，在一些慢性疾病、罕见病、儿童用药方面，拥有长效、副作用小等优点的复杂注射剂也有一定优势。

最后，辅料的改变可以增强药品的靶向性，以及药械结合等新的给药方式也有很大发展空间。

从具体产品类型来看，脂肪乳制剂在解决API水溶性方面有很大优势；脂质体在实现靶向性、降低抗癌药物毒性方面优势显著；另外微球也是国内起步较早的一类复杂注射剂，技术壁垒较高，潜力很大。

六、对想要进入这一领域的药企，有什么建议？

复杂制剂由于竞争小、有一定利润空间，对企业的诱惑很高。

但是复杂制剂从产品的研发到生产，有一定投入和周期。企业在制定战略时，要找准自己在行业中的位置，量力而行，不可冒进。当然也不可裹足不前，要根据企业的资金、人员、产品线等的实际情况选择项目。

如果是中小企业想要进入复杂注射剂领域，且以仿制为主，可以优先考虑与CRO/CDMO企业合作开发。因为，产品从立项到上市需要多年时间，过早投入生产线可能会造成很大浪费；另外，近年来国家推出了药品上市许可持有人(MAH)制度也支持企业以合作方式开发药品。

例如，博腾等CDMO企业已具备了很强的研发生产和中试放大能力，与之合作，可以给予企业很大的支持，不仅能减少前期的投入，多快好省地开发产品，还可以借助CRO/CDMO的研发经验和能力，来弥补企业在复杂制剂方面的缺陷，培养自己的队伍和实现产业化。

如果不想进行配方的改变，要尽可能地选择和原研一致的设备、工艺、以及辅料供应商，这样仿制成功的可能性会更高。

例如，氟比洛芬原研采用的是日本磷脂，在仿制时如果采用德国磷脂，它的粒径、质量都会不同，因为这两种磷脂PEG的含量不一样，形成颗粒的细微变化，影响到了产品的质量。

但是国内的一致性评价政策要求复杂制剂完成完整的临床试验，没有任何捷径。与其按照原处方仿制，不如做“me too”，适当改变配方，从概念方式进行新的创新制剂开发，形成自己的专利，提高市场竞争力。

另外，做改良型创新药可优先选择在美国申报505b2，再由出口转内销，可能会事半功倍。因为美国对药品的审批相对更透明，申报时FDA可能会给一些很有用的建议，并且在美国申报505b2，可以免掉很多临床。例如，2015年，正是通过505b2的申报新药途径，绿叶制药的利培酮微球注射剂被FDA免除了II、III期临床，直接进入NDA申报阶段，值得国内企业借鉴。

总之，企业要根据自身情况选择是否进入复杂注射剂这一领域。作为新进入的企业，应该从简到难，借助外力，形成自己的实力、自己的产品。对于想要长期在这个领域发展企业，一定要规划好后续的一系列产品开发，一个产品成功后，后续的产品的开发和投入会更顺利，成本也会大大地降低。

责任编辑：琉璃

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