近日，ENDPOINTS NEWS的一则消息将药圈视野重新拉回两家MCN之间的专利之战。 

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辉瑞、Viatris、美国政府和其他公司于上周五向美国最高法院提交了简报，支持赛诺菲和再生元与安进就其控制胆固醇的PCSK9抑制剂的专利对簿公堂。双方的专利纠纷可谓愈演愈烈。

美国最高法院将处理所谓的 enablement requirement（说明书必须充分描述如何制造和如何使用该发明），该条款基本阐明了专利应包括对发明的written discription（获得与发明项匹配的保护范围）。

美国司法部在其简报中明确表示，安进无法援引专利法提供的既定保护，"没有提供任何依据"支持其 "对被告方enablement challenge的概括性的权利主张"。

安进与赛诺菲/再生元为何“开战”？

时间回溯到2014年，安进控告赛诺菲/再生元的Praluent（波立达，阿利西尤单抗注射液）侵犯了其Repatha（瑞百安，依洛尤单抗注射液）三项专利权。而赛诺菲/再生元则认为安进的专利仅靠其对PCSK9抗体的功能权利保护过于广泛和无效。

专利之战本质上就是利益之战。安进的Repatha和赛诺菲的Praluent均为单抗药物，是PCSK9抑制剂最具有代表性的创新产品。

PCSK9抑制剂的问世，为全球病患提供了一种全新的治疗模式来对抗心血管病风险，被视为继降脂天花板他汀类之后降脂领域取得的最大突破。

正是看中了PCSK9抑制剂的巨大潜力，安进和赛诺菲均开始布局PCSK9抑制剂的开发与商业化。自上市以来，这两款药的市场表现存在一定的差异，Repatha始终优于Praluent，2022年亦如此。 

图片来源：赛诺菲官网

根据前不久赛诺菲公布的财报看，2022年Praluent的全年销售额为3.76亿欧元，根据目前欧元与美元之间的汇率，约为4亿美元，虽销售额分数不算亮眼，但却是赛诺菲主要产品中增速最快的，高达65.1%。

再来看安进的表现，2022年Repatha的商业表现依然不错，从2021年的11.17亿美元增加到12.96亿美元，增速达16%。    

图片来源：安进官网

PCSK9抑制剂有何魅力

PCSK9抑制剂究竟是何方神圣，让赛诺菲和安进耗时耗财开战且持续多年未了。

PCSK9抑制剂全称为前蛋白转化酶枯草溶菌素9/kexin9型（PCSK9）抑制剂，是一类单克隆抗体制剂。

当PCSK9与肝细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDL-R）结合时，可以防止LDL-R循环并增加溶酶体的降解。通过阻止PCSK9的结合，PCSK9抑制剂可增强LDL受体的肝脏表达，从而增加LDL胆固醇从血浆中的清除率。

而LDL是公认的心血管疾病主要风险因子。因此，PCSK9抑制剂可以降低具有心血管疾病风险的患者的LDL胆固醇水平，并可以影响其他脂质成分。

PCSK9抑制剂具有多项优点。首先，PCSK9抑制剂可大幅降低LDL胆固醇水平，降脂效果可能优于他汀类药物，并为在治疗期间出现他汀类药物不耐受情况的患者提供替代治疗方案。

其次，通过抑制PCSK9酶，PCSK9抑制剂可以进一步降低LDL胆固醇，也有可能降低心脑血管疾病的风险。因此，PCSK9抑制剂可用于治疗和预防心血管疾病。

最后，PCSK9抑制剂具有较低的肝肾毒性风险，原因在于PCSK9抑制剂是一种完全人类单克隆抗体，操纵受体功能的同时可使免疫原性降至最低。

Repatha是安进在心血管领域布局的一款潜在重磅产品，也是全球首款上市的PCSK9抑制剂。于2015年8月获得FDA批准上市，并于2018年8月在中国获批上市，近年来陆续获批了多个降血脂领域的适应症。自获批以来，Repatha的销售额一路狂飙并于2021年突破10亿美元。

Praluent于2015年7月24日获得美国FDA批准用于治疗对他汀类药物耐受的杂合子家族性高胆固醇血症及动脉粥样硬化性心血管疾病、需要另外降低低密度脂蛋白的成人患者，这是FDA首个批准的PSCK9抑制剂。

在中国，Praluent可以说是坐着加速审批的“快速列车”走进了中国。

2019年12月，被NMPA批准用于动脉粥样硬化性心血管疾病患者的心血管事件预防以及原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）和混合性血脂异常中降低低密度脂蛋白胆固醇水平的治疗。

此外，中国是Praluent第一个同时获批两大适应症的国家，且比预计提前2个月在中国成功上市。

PCSK9抑制剂的全球竞争格局

目前国内已上市的PCSK9抑制剂仅有Repatha和Praluent 两款，二者之间的竞争并驾齐驱。

不过来自诺华的全球首款siRNA降脂药Inclisiran已于去年11月在华申报上市，与中国病患见面的日子应该不远了。

与单抗类PCSK9抑制剂药物不同，Inclisiran通过直接关闭肝脏中PCSK9蛋白的产生发挥作用。

此外，Evolocumab已获得FDA批准，可用于预防心血管事件、原发性高脂血症和纯合子家族性高胆固醇血症。

辉瑞也曾试图加入PCSK抑制剂的研发赛道，但过程充满了坎坷，最后以失败告终。

2016年11月，辉瑞因其研究性PCSK抑制剂bococizumab的六项Ⅲ期研究结果不如预期，辉瑞认为bococizumab不大可能为患者、医院及公司股东带来利益，因此终止了该项目。MSD也曾在2021年入局PCSK抑制剂研发。

PCSK9抑制剂竞争已悄悄蔓延至中国， 国内多款PCSK9抑制剂正在如火如荼研发当中。

2022年6月13日，信达生物发布公告，国家药品监督管理局受理信达生物自主研发的托莱西单抗注射液（Adimab，PCSK9单克隆抗体注射液）的新药上市申请。

此外，recaticimab（恒瑞医药）、昂戈瑞西单抗（君实生物）和ebronucimab（康方集团，AK102）等产品也在虎视眈眈等待分一杯羹。

预计2023年中国PCSK9市场将增长至1.495亿美元，从2019年到2023年的复合年均增长率为139.7%，到2030年将进一步增至13亿美元，从2023年到2030年的复合年均增长率为36.9%。

结   语

赛诺菲与安进的专利之战何时休无从知晓，但似乎并未影响到各自的市场发挥，外界停留在PCSK9抑制剂赛道上的关注度也从未衰减。

对于降血脂市场的觊觎，PCSK9抑制剂的出现，是对他汀类一家独大局面最具威胁的挑战。而中国高胆固醇血症患病率十年激增3倍，从2014年的69.8百万人增至2018年的82.6百万人，预期2030年将达到116.7百万人。

由此可见，中国降血脂市场需求较大，对于本土企业来说，应该算是释放了一个好信号，希望本土药企加速PCSK9抑制剂开发，为中国病患带来中国好药，助力中国病患者绽放生命。

责任编辑：豌豆射手

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