1906年，阿尔兹海默症（AD）在由德国神经病理学家阿尔兹海默首次报告，距今已获得了百年关注。流行病学研究显示，全球范围内AD患者已达5000万人，目前，病情因全球老龄化问题还在蔓延中。

援引美国药物生产与研发协会数据，全球累计在阿尔茨海默病上的研发投入超过6000亿美元，但高昂的投入并没有为AD治疗带回等额的回报，一些脑肿胀、脑出血与淀粉样蛋白相关的影像学异常（ARIA）的药物副作用，让本就波折黑暗的AD研发治疗雪上加霜。

11月28日，有关Lecanemab死亡悲剧再次重演，Biospace报道称，时隔5个月，Biogen/卫材的抗β淀粉样蛋白（Aβ）单克隆抗体Lecanemab在临床中再次出现意外，发生第2例死亡事件。Science也对此发表了评论文章。

本次报告的是一名65岁女性患者，其在接受Lecanemab治疗后，出现了中风和血管急性肿胀、出血。随后，她接受了一种中风后的常见干预措施，即强效血栓破坏药物组织纤溶酶原激活剂（tPA）。但她的大脑外层大量出血，并在几天后死亡。

这跟首次死亡病例的情况类似，同样是因为脑出血。该患者为一位85岁的男性，其在完成III期临床试验的双盲阶段后，于2022年1月参与到研究的开放标签阶段。此前，该患者在注射给药时曾称，自己在几个月里多次跌倒，后经核磁共振检查图像显示其大脑左后部有出血。

考虑到跌倒、心脏病、抗凝血药等因素的存在，卫材判断，Lecanemab与死亡事件无关。芝加哥西北大学医学中心的神经病理学家Rudolph Castellani也这样认为。作为死亡病例的参研人员，她表示，与Lecanemab联用的tPA或是真正的致死原因，可能会对AD患者构成安全影响。

患者入组前就可能患有预先存在的疾病——广泛的脑淀粉样血管病（CAA），当Lecanemab从大脑中清除淀粉样蛋白时，CAA使血管变得更加脆弱，而后tPA会诱发脆弱的血管破裂，导致严重的ARIA和致命死亡原因脑出血。

与为AD带来短暂希望的Aduhelm不同，身负“里程碑”希冀的Lecanemab任何一项负面消息都会为AD治疗进展带来不确定性。

今年7月，FDA受理了卫材Lecanemab在快速通道认定下的生物制品许可申请（BLA），并授予优先审查权。处方药用户费用法案的行动（PDUFA）日期定于2023年1月6日。

尽管卫材与学者皆表示，死亡事件不能完全归咎于Lecanemab，但一些研究者坚称，作为一种长期慢性病治疗药物，其潜在的安全性问题还需要仔细核实。至于这次意外是否会影响FDA对该药的审批结果，还需要时间来印证。

Lecanemab的BLA审批将基于一项III期Clarity AD试验，详细数据披露在即。早前9月28日，Biogen和卫材联合宣布，Lecanemab治疗AD的III期临床达到主要终点和所有次要终点。近1800名患者中，根据临床痴呆评分总和（CDR-SB）评估，与安慰剂相比，Lecanemab在18个月后该药物将患者的认知能力下降速度降低了27%，这一发现“具有高度统计学意义”，这无疑为Aβ假说注入了强心针。

淀粉样蛋白导致阿尔茨海默病的假说一直主导着AD领域，据GlobalData预测，到2027年，欧盟四大市场的AD医药支出将从今年的2.687亿美元增加到7.175亿美元。面对巨大的增量市场，即使AD药物研发需要面对超过九成的失败率，各大药企依然前仆后继——大部分Aβ抗体皆在临床研究中相继折戟。

罗氏旗下两款药物Gantenerumab、Crenezumab节节败退。辉瑞、阿斯利康等跨国药企也纷纷被阿尔茨海默病市场的大蛋糕吸引，争相布局。但在2018年，先有阿斯利康宣布停止对AD口服抑制Lanabecesta的III期临床试验，后辉瑞又宣布退出AD研发领域，研发前路不甚明朗。

相较于直接离场，不少Biotech尝试另辟蹊径。

Acadia曾推出首个获FDA批准治疗与帕金森病精神病相关的幻觉和妄想的药物Nuplazid，去年12月，该公司宣称要再次递交该药在AD方面的BLAs。但令人遗憾的是，将Nuplazid带入AD精神错乱相关的幻觉和妄想治疗领域的尝试未能如愿。今年6月，FDA专家委员会以9:3的投票结果，拒绝推荐该新适应症的批准。

同样准备从外围市场入手的还有，还有Axsome。11月28日，Axsome宣布其在研疗法AXS-05（右美沙芬+安非他酮）在临床III期试验中达成主要与次要终点。结果表明，AXS-05在统计上显著地延缓和避免AD患者激越症状的复发。

AXS-05是一种新型口服在研N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，具有多种作用机制，用于治疗重度抑郁症和其他CNS疾病。目前，该药已获得FDA突破性疗法认定，用于治疗重度抑郁症和阿尔兹海默病激越症状。

Axsome的首席执行官Herriot Tabuteau称，ACCORD试验的积极结果显示，AXS-05展现良好的治疗AD激越症状的疗效。除了在试验双盲阶段，与安慰剂相较时所展现的积极结果外，开放标签阶段的试验结果也证明AXS-05可以快速、强烈并显著地改善AD激越症状。Axsome下一步将计划与FDA就AXS-05在治疗此适应症上的临床开发进行讨论，为数百万AD病患提供更多选择疗法。

参考文献：

1.诺 · 言 | 新药研发仍未破晓，千亿AD赛道能否另辟蹊径？； 诺庾资本 

2.Axsome says drug eased Alzheimer’s symptom in positive study；biopharma dive

3.Axsome headed to FDA after Phase III Alzheimer’s agitation win；pharma live

4.Report: Second Patient Death Potentially Linked to Eisai and Biogen’s Lecanemab；bio space

责任编辑：达达西瓦

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