干货!比克恩丙诺药物研究报告

导读:比克恩丙诺片案例可以给国内药企在HIV治疗领域的拓展提供一些参考。

2022浦江创新论坛全球健康与发展论坛报道,2021年全球有150万新感染的艾滋病病毒感染者,平均每天有4000人感染艾滋病病毒。中国疾控中心2021年发布的《我国HIV/AIDS流行病学研究进展》显示,截至2020年底,中国共有105.3万人感染艾滋病毒,累计报告死亡35.1万人。根据数据可以得出,不管是国内还是全球范围内,艾滋病的形势都较为严峻。


全世界范围内,仍缺乏根治HIV感染的有效药物。现阶段的治疗目标是最大限度和持久地抑制患者体内的病毒复制,使患者获得免疫功能重建并维持免疫功能,同时降低HIV感染与非艾滋病相关疾病的发病率和死亡率。目前艾滋病的治疗药物主要为抗病毒药物,比克恩丙诺是目前最受欢迎的的治疗药物之一。

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Biktarvy 药物概述

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图1 药品基本信息


作用机制


比克恩丙诺片(B/F/TAF)是抗反转录病毒药比克替拉韦(BIC)、恩曲他滨(FTC)和丙酚替诺福韦(TAF)组成的固定剂量复方制剂。


比克替拉韦:比克替拉韦是一种整合酶链转移抑制剂(INSTI),可抑制HIV-1整合酶(一种HIV-1病毒编码的酶,为病毒复制所需)的链转移活性。抑制整合酶可阻止线性DNA整合到宿主基因组DNA中,阻断HIV-1前病毒形成和病毒增殖。


恩曲他滨:恩曲他滨是一种合成的胞苷核苷类似物,由细胞酶磷酸化形成恩曲他滨5’-三磷酸盐,恩曲他滨5’-三磷酸盐通过与天然底物5’-三磷酸脱氧竞争整合到新生病毒DNA中终止DNA链合成,从而抑制HIV-1反转录酶活性。恩曲他滨5’-三磷酸盐是哺乳动物DNA聚合酶α、β、ε和线粒体DNA聚合酶γ的一种弱抑制剂。


丙酚替诺福韦:丙酚替诺福韦是替诺福韦(2’-脱氧腺苷单磷酸类似物)的亚磷酰胺前体药物,血浆中暴露的丙酚替诺福韦可渗入细胞中,然后丙酚替诺福韦在细胞内经组织蛋白酶A水解转化为替诺福韦,随后替诺福韦经细胞激酶磷酸化为活性代谢产物二磷酸替诺福韦。二磷酸替诺福韦通过HIV反转录酶嵌入到病毒DNA中,导致DNA链终止。二磷酸替诺福韦是哺乳动物DNA聚合酶(包括线粒体DNA聚合酶γ)的一种弱抑制剂,但在细胞培养中未见对线粒体的毒性证据。


药代动力学


1)在一项彻底QT/QTc试验在48例健康受试者,BIC在剂量1.5和6倍推荐剂量不影响QT/QTc间期和不延长PR间期。在一项彻底QT/QTc试验在48例健康受试者,TAF在推荐剂量或在一个剂量5倍推荐剂量,不影响QT/QTc间期和不延长PR间期。不知道FTC对QT间期的影响;

2)对血清肌酐影响;

3)健康受试者接受BIC 75mg(1.5倍被批准的推荐剂量)每天1次与食物共14天,血清中肌酐与安慰剂比较从基线均数变化为0.1mg/dL在天7和14。BIC对估算的肌酐清除率或真实肾小球滤过率(通过探针药物,iohexol清除率测定)没有有意义影响。


表1 BIKTARVY 各成分的药代动力学特性

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临床应用

目前比克恩丙诺片在全球范围内主要的适应症为:作为完整方案治疗人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)感染的成人,且患者目前和既往无对整合酶抑制剂类药物、恩曲他滨或替诺福韦产生病毒耐药性的证据。


在美国比克恩丙诺片扩大了适应症,可用于体重至少14kg至小于25kg的已实现病毒学抑制、或刚开始接受抗逆转录病毒药物(ARV)治疗的HIV-1儿童感染者。


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上市在研情况


比克恩丙诺片目前全球范围内同靶点药物竞争并不算激烈,并且竞品药物研发也以原研公司吉利德科学公司为主,预计后期比克恩丙诺片将在很长一段时间内作为针对HIV-1 IN靶点和Nucleoside reverse transcriptase靶点的主要药物。


Biktarvy上市情况

目前Biktarvy在中国、美国、日本、欧盟均有上市,其相关上市情况如下:

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同靶点药物全球研发进展


(1)HIV-1 IN靶点研发情况


在全球范围内,以HIV-1 IN作为靶点的药物目前有6种已经成功上市,2种药物处于临床Ⅰ期,13种药物处于临床前阶段。从企业方面分析,美国吉利德科学公司是最主要的研发企业,该企业有3种该靶点药物已获批上市,1种处于临床Ⅰ期,4种药物处于临床前。


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图2 HIV-1 IN 靶点药物全球研发最高进展

数据来源:药智数据


(2)Nucleoside reverse transcriptase研发情况


Nucleoside reverse transcriptase(核苷逆转录酶)是研发治疗HIV的抗逆转录病毒药物的重要靶点,目前已有42种该靶点药物上市,处于临床阶段的药物有18种,处于临床前药物有3种。从公司角度分析,美国吉利德科学公司凭借8种上市药物,1种在在研药物,依然是研发最多的企业。

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图3 Nucleoside reverse transcriptase 靶点药物全球研发最高进展

数据来源:药智数据


同靶点药物中国研发进展


(1)HIV-1 IN 靶点研发情况


在国内,以 HIV-1 IN 作为靶点的药物目前有2种已经成功上市,1种药物处于临床Ⅲ期。其中已上市的药物为吉利德的比克恩丙诺片和默沙东的拉替拉韦钾,处于临床阶段的药物为葛兰素史克的多替拉韦。

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图4 HIV-1 IN靶点药物中国研发最高进展

数据来源:药智数据


(2)Nucleoside reverse transcriptase 靶点研发情况


据统计,Nucleoside reverse transcriptase(核苷逆转录酶)在国内已有7种相关药物上市,此外还有7种处于临床注册申请中,处于临床阶段的药物有1种,处于临床前药物有1种。从公司角度分析,美国吉利德科学公司凭借5种上市药物,1种在在研药物,是国内 Nucleoside reverse transcriptase 靶点药物最主要的企业。

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图5 Nucleoside reverse transcriptase 靶点药物中国研发最高进展

数据来源:药智数据


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市场情况


在市场方面,比克恩丙诺片是HIV治疗领域的重磅药物,也是吉利德科学公司颇代表性的产品,市场份额远远超过其他同类药物。优秀的市场表现也显示该药物目前在HIV治疗中非常受欢迎。此外该药物也使吉利德科学公司成为HIV治疗领域的绝对龙头公司。


比克恩丙诺片市场情况


根据吉利德每年发布的信息显示,比克恩丙诺片自上市以来的销售情况如下。凭借其显著疗效,上市初年比克恩丙诺片销售额就突破十亿美元,上市第二年已成为HIV领域销售最大的药物,近四年的年复合增长率为93.84%。

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图6 2018-2021年比克恩丙诺片全球销售情况(单位:亿美元)

数据来源:药智数据


全球主要治疗药物


据相关报道,2021年HIV药物全球规模约380亿美元。经过药智数据查询,比克恩丙诺片销售额达86.24亿美元,占比23%,是HIV治疗药物中市场占比最大药物,接近HIV领域销售排名第二药物捷扶康的3倍。


表2 2021年HIV药物全球主要药物销售情况


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数据来源:药智数据


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结语


比克恩丙诺片虽然上市仅四年,已成为目前最重要的HIV治疗药物。这也主要基于以下几个因素:


1)比克恩丙诺片自身表现出非常好的疗效,是现有的整合酶抑制剂中,最小的三联复方单片制剂,极大提高用药的依从性,并且比克恩丙诺片抗病毒疗效好、耐药屏障高、毒副作用更小;

2)通过市场情况可以看出,HIV药物的市场集中度非常高,表明HIV治疗药物目前仍有非常多的临床未满足需求,当出现一款较为优秀的药物,能快速被市场接受;

3)Gilead 本身是HIV治疗领域的重要参与者,在研发、上市、推广方面都有极大优势。


比克恩丙诺片案例可以给国内药企在HIV治疗领域的拓展提供一些参考,首先HIV领域的市场是非常广阔的,并且有非常大的未满足需求,市场接受度很高。其次比克恩丙诺片这种复方制剂,通过多角度多环节抑制HIV的组合药物治疗HIV,可作为研发HIV药物一个重要的方向。


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责任编辑:达达西瓦


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