来那度胺——前世魔鬼,今世天使

导读:新药的故事

近日,百时美施贵宝(BMS)发布2022年第三季度财报,其重磅产品Revlimid(来那度胺)Q3销售收入24.7亿美元,好于分析师预期的21.7亿美元,意味着在专利到期、市场竞争日趋激烈的当下,该药品销售仍然坚挺。


这款曾在2021年给BMS带来128.21亿美元,连续三年销售额超百亿美元,也是全球最畅销的小分子治疗药物却有着“恶魔”般的前世。


我们可以看到,在来那度胺说明书上印有FDA的黑框警告包括:胚胎胎儿毒性,血液学毒性(包括显著的中性粒细胞减少和血小板减少症)和静脉和动脉血栓栓塞严重风险。故事的起因还要从它的前身沙利度胺讲起。


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图 1来那度胺说明书中的FDA黑框警告

来源:FDA


前世魔鬼,今世天使


1953年诺华的前身CIBA制药在研发抗菌药物时合成了沙利度胺,但是因其在抗菌性效果不理想而被放弃。德国格兰泰制药在对其进行研发后作为新型镇静催眠类非处方药上市,但却引发了臭名昭著的“反应停”事件而退市。在退市之后,研究人员又发现沙利度胺对麻风结节性红斑病及癌症可能有疗效。1997年美国FDA重新批准沙利度胺上市,用于治疗麻风病。


但新基的研究并没有止步于此。


他们推测沙利度胺只是一个前药,开始着手对其进行结构改造以期待提高对TNF-α的抑制活性。最终科研人员在沙利度胺邻苯二甲酰亚胺的4-位引入氨基得到就是泊马度胺,活性直接提高了15000倍,由于沙利度胺的邻苯二甲酰亚胺(有机合成中氨基的保护基)基团不稳定,所以他们用异吲哚啉酮取代(减少一个酰胺,稳定性提高)并在4-位引入氨基得到了鼎鼎大名的来那度胺。


惊鸿一舞,跻身百亿俱乐部


2005年,来那度胺首次获FDA获批,用于治疗因5Q染色体缺失相关的骨髓增生异常综合征导致的贫血,随后又相继获批了多项适应症,包括多发性骨髓瘤患者、滤泡性淋巴瘤、骨髓增生异常综合症、套细胞淋巴瘤等。


表1来那度胺FDA获批的适应症概览

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来源:来那度胺说明书


为了摆脱沙利度胺的黑历史,新基为来那度胺设计了明确的适应症范围及严格的用药安全措施,明确禁止孕妇和可能受孕的女性使用,加强对医生的培训和患者教育,这些措施为来那度胺赢得了良好的市场口碑,迅速抢占市场,实现了华丽转身成为响当当的重磅药物。


自2015年上市以来,来那度胺销售业绩始终保持高速增长,2018年来那度胺以96.85亿美元的销售额成为全球销售额最高的小分子药物,仅次于药王修乐美。2019年销售额更是突破百亿达到111.1亿美元,2020年和2021年销售额分别达到121.5亿和128.21亿美元,连续三年销售额超过百亿美元。


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图2 FDA获批后来那度胺的销售额

来源:网上公开资料整理


专利悬崖 


在高速增长的另一面,来那度胺一直面临着专利挑战和仿制者的竞争。


前两年美国专利商标局驳回了Dr. Reddy三项专利无效申请,使得来那度胺逃过一劫。与Natco、Alvogen、Dr. Reddy等企业和解尽量推迟仿制药的上市时间,这些措施让来那度胺在2020年和2021年完成最后一舞。但是该来的终归来要,今年由于专利悬崖仿制药进入美国市场,来那度胺上半年的销售只有53亿美元,BMS将其全年的销售额下调为90-95亿美元。


来那度胺在中国(CN97180299.8)和欧洲(EP0925294B3)的化合物专利在2017年7月就已经到期,在美国的专利(US5635517B1)在2019年10月到期,核心专利在2019年过期之后,其他专利也大部分在今年到期,以后来美国市场来那度胺竞争只会更加激烈。


来那度胺在中国的境遇更差,2013年新基在国内获得来那度胺上市许可,但是由于其定价与美国相当,国内能接受其价格的患者很少,因此在国内没有实现放量,也导致了国内临床治疗多发性骨髓瘤出现 “ 有 药 用 不 起 ” 的 现 象 。更令新基难以接受的是在专利到期之前就被南京卡文迪许生物工程技术有限公司通过专利挑战无效化,更是被《中国知识产权报》评为2016年专利复审无效十大案件。


中国仿制药市场竞争激烈


2017年双鹭药业的来那度胺“立生”首仿上市,与新基瑞复美的定价相差无几,各省的平均中标价分别为1017元(25mg/粒)和1031元(25mg/粒),随后正大天晴来那度胺胶囊“安显”的上市,拉开了该药物价格战的序幕。2019年,“立生”在山东省的挂网价降至265元(25mg/粒),紧接着5月齐鲁的来那度胺胶囊“齐普怡”获批上市,也加入到来那度胺仿制药的江湖混战,当年“立生”的价格进一步下降已经不足200元(25mg/粒)。


根据药智网数据显示,目前在我国有12家企业的来那度胺上市,药品品规7种,数量已经超过30多个。


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图3国内来那度胺上市的企业

图片来源:药智数据


在新药发现研究中有一句流传至今的名言:“The best way to discover a new drug is to start with an old one”。百年老药阿司匹林和起死回生的沙利度胺都是典型老药新用的例子。来那度胺从沙利度胺中蜕变而来,成为最吸金的小分子药物,使新基和沙利度胺相互成就。虽然现在其核心专利已经过期,但是新基并没有放弃来那度胺的研究,其适应症拓展的临床试验也在如火如荼地进行,未来那度胺在新的疾病领域有很好的表现也未可知!


参考资料

1. 沙利度胺的故事。

2. 沙利度胺—绝境逢生的科学故事。

3. 从沙利度胺到来那度胺

4. 未来10年专利到期重磅药物(3)——来那度胺。

5. 从来那度胺爆款看处方药价值的营销大用。

6. 来那度胺专利到期 BMS抗癌药“销冠”面临仿制药冲击。

7. 双鹭药业的“来那度胺”之战。

8. FDA、来那度胺说明书、中泰证券等网上公开资料。


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责任编辑:琉璃


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