凭借生物技术“出道”,20年才拿下首款新药,再生元为何能厚积薄发?

导读:抗体技术王者——再生元如何炼成?

美东时间11月3日,再生元(Regeneron Pharmaceuticals, REGN)公布2022年第三季财报:营收29.36亿美元,同比下降15%,但排除新冠药物抗体鸡尾酒REGEN-COV后的营收为29.30亿美元,同比增长11%。GAAP会计准则下,净利润为13.16亿美元,Non-GAAP会计准则下,净利润为12.70亿美元。


在整个市场走势动荡之际,虽然COVID-19抗体鸡尾酒疗法已近乎于无,但再生元制药仍然凭借两款重磅产品Eylea和Dupixent实现了不错业绩。


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数据来源:再生元年报


凭借生物技术“出道”


从 1970 年代末到 1990 年代初,生物技术初创公司进入繁荣时期,诞生了许多大而持久的公司,例如基因泰克、安进、渤健,以及今天的主角再生元。


1988年,时任威尔康奈尔医学院神经学助理教授的施莱弗尔(Leonard Schleifer)决定“下海”,创建了Regeneron(再生元),此名称是regenerating(再生)、gene(基因)与neurons(神经元)的组合,预示了公司未来发展的主要方向——神经疾病治疗领域。


1990年,再生元团队在《science》期刊上发表了一篇关于如何克隆一种新型的神经营养因子的文章,红极一时,吸引了同是凭借生物技术“出道”的安进(Amgen)的关注。并且在1991年成功登陆纳斯达克,募资9160万美元,引起不小轰动。


然而,风险无处不在,命运也不会一直垂青再生元。


1994年,再生元用于治疗肌萎缩侧索硬化症(ALS,又叫“渐冻人症”)的睫状神经生长因子(CNTF)Ⅲ期临床研究失败;


1997年,再生元神经生长因子药品(BDNF)再次失败;裁员、股价暴跌随之而来。


山穷水尽之际,再生元三顾茅庐,请罗伊·瓦格洛斯出山,任再生元董事会主席。


瓦格洛斯·罗伊(Vagelos Roy)曾是默沙东传奇的CEO,他推广了以靶点为中心的研发思想,研发了包括洛伐他汀在内的多种重要药物,将默沙东的年销售额首次带到超过100亿美元,并奠定其全球药企的霸主地位。他还在1989年向中国低价(700万美元)转让了重组乙肝疫苗的技术,为国人所熟知。


Vagelos 上任后,再生元改变研发策略,不要“死盯”退行性神经疾病领域,并构建起了公司在日后经营中最重要的技术壁垒——Trap、VelociSuite技术平台。如今,再生元对“平台”仍然执着,在基因疗法、RNAi疗法、基因编辑、CAR-T等领域均有布局。


厚积薄发,爆款药接连诞生


2008年,再生元终于推出了第一款药物Arcalyst,用于治疗Cryopyrin蛋白相关周期性综合征(CAPS)。但由于这是一种罕见病,销售额并不理想。


真正让再生元走出财务困境的是2011年上市的眼科新药Eylea ,此后再生元不断有重磅炸弹药物上市。


再生元在2022Q3的收入构成

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截图来源:再生元官网


首款重磅炸弹:阿柏西普


2011年,在上市二十年之际,再生元终于推出首个爆款产品Eylea ( aflibercept, 阿柏西普眼内注射液),用于治疗湿性黄斑变性。2012年,仅用一年的时间,阿柏西普销售额就达到了8.4亿美元,此后十年其销售额一直高速增长。2021年阿柏西普总销售额为94亿美元,同比增长19%,其中美国市场为58亿美元(再生元独占),美国以外市场销售36亿美元(由拜耳Bayer负责,再生元分到14亿美元)。今年阿柏西普销售额继续增长,Q3美国销售额达到创纪录的16.3亿美元,同比增长11%。


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截图来源:再生元官网


不过,阿柏西普的有效成分专利已于2020年到期,即将面临生物类似药的冲击;且竞品Roche的VEGF-A/ANG2双抗药物Faricimab已获批上市,其Q16W给药间隔比Eylea的Q8W更具有优势。而好消息是,根据今年9月再生元公布的数据,阿柏西普在高剂量8mg长间隔Q12W/Q16W治疗DME和wAMD两个试验中,都与阿柏西普(低剂量短间隔组)展现出非劣效的视觉改善和相当的安全性。再生元计划在今年年底提交8 mg规格治疗DME和wAMD的BLA申请,并使用优先审评券。


如果这一新规格成功上市,不仅可以延缓生物类似药冲击的冲击,还会让对手的依从度优势荡然无存。


潜力药王:度普利尤单抗


再生元的另外一款重要药物是与赛诺菲合作的IL-4R单抗Dupixent(dupilumab, 度普利尤单抗)。


2017年7月,美国FDA首次批准Dupixent用于治疗成人重度至重度特应性皮炎。自上市后,Dupixent适应症范围不断拓宽,销售额逐年飙升。2022年Q3该药销售额达23.3亿美元,同比增长40%,是再生元,也是赛诺菲业绩增长的主要来源。预计未来销售峰值可突破100亿欧元。


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截图来源:再生元官网


在中国,该药于2020年6月首次批准用于治疗成人特异性皮炎,商品名为达必妥,目前已进入国内医保目录。


其他药物的销售情况


Libtayo (cemiplimab,西米普利单抗)是再生元和赛诺菲共同开发的抗PD-1全人源单抗,分别负责美国和美国以外市场。该药最早于2018年9月被FDA批准有条件上市,用于治疗转移性或局部晚期皮肤鳞状细胞癌(CSCC)的成人患者,此后又获批了晚期基底细胞癌(BCC)、非小细胞肺癌(NSCLC)等。虽然全球已有多款PD-(L)1靶点药物上市,但是许多癌种对于单药疗法没有响应,再生元正努力开发组合疗法,用于治疗多种癌症,未来仍可期。


Praluent (alirocumab, PCSK9单抗),也是再生元与赛诺菲合作开发的一款新药,去年4月获美国FDA 批准用于纯合子型家族性高胆固醇血症(HoFH)成人患者,2021年销售额4亿美元,美国市场1.7亿美元,今年有所下滑。


REGEN-COV (新冠COVID-19中和抗体,casirivimab and imdevimab)由再生元与罗氏共同开发,曾在2021年取得辉煌成绩,销售额总计76亿美元,但随着病毒变化,今年销量惨淡。


Evkeeza (evinacumab, ANGPTL3单抗) ,与Praluent同属降脂药,于2021年2月、2021年6月在美国和欧盟获批,作为其他降脂疗法的辅助疗法,用于治疗HoFH成人患者和青少年患者(≥12岁)。


Inmazeb (atoltivimab、maftivimab和odesivimab-ebgn)是再生元开发的中和抗体鸡尾酒疗法,是FDA批准的首款治疗埃博拉病毒感染的药物,开创了单克隆抗体用于对抗病毒性疾病和全球大流行的新时代。今年,Inmazeb获得了素有“医药界的诺贝尔奖”之称的盖伦奖——最佳生物技术产品奖。


在研管线丰富


再生元公司有大约35种候选产品在临床开发中,包括三期临床的LAG-3单抗Fianlimab (REGN3767),C5单抗Pozelimab (REGN3918),IL-33单抗Itepekimab (REGN3500),Bet v1抗体EGN5713-5714-5715;处于2期临床的BCMAxCD3 双特异性抗体linvoseltamab,CD20xCD3 双特异性抗体odronextamab 等。


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截图来源:再生元官网


结语


值得一提的是,拥有Trap、VelociSuite两大技术平台的再生元,成功将研发成本降到最低。据福布斯杂志统计,大部分药企在每款药物上投入的研发费用平均在43亿美元左右,而再生元的成本投入只有7.36亿美元。


作为后起之秀,再生元如今已是市值约800亿美元的大型药企,用实力证明了创新研发是医药行业唯一的出路。近年来,国内生物医药进入繁荣时期,中国的再生元在哪里?欢迎与小编讨论~


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责任编辑:琉璃


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