Aduhelm虚假曙光之后,卫材/渤健、罗氏、礼来追逐AD里程碑

导读:阿兹海默症(AD)难关仍未被攻克。

自1906年发现至今,阿兹海默症(AD)难关仍未被攻克。


AD患者人数伴随老龄化与日剧增。仅在中国,60岁及以上人群中的AD患者就高达983万人(2020年《柳叶刀·公共卫生》),2035年中国进入重度老龄化,患者人数更攀高峰。预计2050年,全球AD患者数将从当前的5000万增长至1.5亿。


医疗负担沉重,然而AD领域的“特效药”还在缺席——自1995年以来,超425亿美元投入,千余项试验开展,但尚未有一种单一疗法可治愈或延缓疾病进展。


Aduhelm曾带来短暂的希望,但难以称之为该领域的真正曙光。而后AD领域开创性论文被直指数据造假,更为AD研究蒙上阴影。


然而对“里程碑”的追逐还在继续,仍有希望保留。从2022年末至2023年初,3款备受关注的AD药物将陆续揭晓III期结果——9月下旬,渤健/卫材的lecanemab先发,紧接第四季度罗氏的gantenerumab,最后是2023年年中礼来的donanemab。


失败风险仍高悬,谁最有可能脱颖而出?这是一场速度与激情的比赛。时值世界阿尔滋海默日,写意君也衷心希望或有药物可以突破“死亡赛道”,迈出历史性一步。


1

谁将最快揭晓答案?


这是少数几个具有明确答案的问题之一。


今年5月,卫材宣布已完成lecanemab的BLA申请,试图获得加速批准。FDA授予其优先审查,PDUFA日期定为2023年1月6日。


与此同时,在1795名患者中进行的lecanemab的III期确认性试验Clarity AD也将于9月下旬报告结果。FDA已经同意Clarity AD可作为验证研究,据悉,如果该结果积极,卫材将于2022财年结束之际,向FDA提交全面批准申请。


2007年,卫材和BioArtic签署协议,获得了开发和销售lecanemab的权利。在2014年,卫材又与渤健就该药物的开发与商业化建立合作伙伴关系,卫材拥有最终决策权。


罗氏的关键时刻也即将到来。gantenerumab正处于两项针对早期AD患者的后期试验中(GRADUATE 1和2),结果预计将于2022年底公布。该药物曾于2021年获得FDA突破性疗法指定。


然而,逾十年的漫长航行,多次受挫搁浅,警戒罗氏勿将希望寄托于少数研究结果上。今年3月,罗氏宣布开展一项新的III期研究SKYLINE,其为一项二级预防试验,预计招募1200名淀粉样蛋白阳性、认知功能未受损、年龄介于60至80岁之间的患者,检测gantenerumab能否在四年内减缓认知能力下降。


对礼来而言,Medicare发布关于Aduhelm医保覆盖范围的限制政策,无疑略微打乱了donanemab的上市节奏。原本计划中,礼来将基于一项小型试验结果申请加速批准,以按照Aduhelm轨迹上市。然而后者毁灭性大转变,使得礼来趋于保守,将原本应该3月完成的申请计划推迟于年底。


先前8月半年报中,礼来披露,donanemab获得优先评审,FDA基于加速批准途径对其审查。但由于医保政策的限制,礼来认为,即使获批也很难见到商业化数量的增长,因此将专注于当前进行的更大规模的III期确认试验,以期获得FDA的传统批准,进而减少医保报销限制。


2

如果押宝,押谁?


众多分析师认为,礼来的donanemab胜算很大。至于究竟,可从其II期数据以及III期研究设计一窥。


II期TRAILBLAZER-ALZ试验的临床终点,即为综合阿尔茨海默病评定量表(iADRS)评分从基线到76周的变化。该量表的评分范围为0-144,分数越低表示认知缺陷越大。试验结果显示,相比安慰剂,donanemab可将下降速度减缓32%,具有统计学意义。而在生物标志物方面,76周时,donanemaba使得大脑中的淀粉样蛋白斑块水平下降幅度最大,下降速度比竞争对手更快。


此外,礼来还对III期试验TRAILBLAZER-ALZ-2的设计做了一些重大调整,包括但不限于筛选出pTau低水平的患者(该类患者疾病进展较慢,从β-淀粉样蛋白药物治疗中获益较少)、使用疾病进展模型来判断有效性,而不仅根据最后时间点的变化。截至2021年,该III期试验已招募到1625名参与者,结果将于明年上半年公布。


治愈已出现轻度认知障碍的AD患者的希望渺茫,于是,即便幅度更小的减缓速度——比如低于10%,也有临床价值。目前已批准的AD药物为对症治疗,Aduhelm曾被视为全球首个延缓疾病进程的药物。礼来希望在III期结果中,可以看到donanemab在II期试验中表现出的减缓效果。


除此之外,donanemab还具有差异化竞争力:该药物是直接靶向沉积斑块起效,大多数的药物,包括lecanemab和gantenerumab,都是与低聚物和原纤维形式的β-淀粉样蛋白结合,对沉积的淀粉样蛋白斑块亲和力较低。β-淀粉样蛋白聚集在一起会形成有毒的斑块,因此防止斑块形成以及继续增长,对治疗AD有重要意义。礼来认为,减少已沉积的斑块同样有必要。


lecanemab同样也在II期研究201中疗效得以验证,该项试验也是卫材提交BLA的依据之一。该研究纳入了856名淀粉样蛋白阳性的AD和AD导致轻度认知障碍的患者。结果显示,lecanemab组患者在治疗18个月后,淀粉样斑块的剂量依赖性减少,AD综合评分(ADCOMS)中,从基线开始的认知功能衰退减缓30%,临床痴呆综合汇总评定量表(CDR-SB)中减缓26%。


以上两者II期成功,尚有可能通过加速批准,罗氏的gantenerumab就有点落人一步——其在认知改善方面缺乏疗效证据,因此被视为成功前景最弱。


罗氏曾表示,尽管如下试验均未成功,但仍有好的迹象:在SCarlet RoAD和Marguerite RoAD 开放标签扩展研究中,显著降低了散发性AD患者的淀粉样蛋白斑块;在DIAN-TU-001研究中,减少显性遗传的AD患者的淀粉样蛋白斑块。


罗氏想要翻盘,GRADUATE 1和2的结果将会成为关键。如果在这两项试验中,gantenerumab确实能表现出足够的临床疗效,那么作为一款每月只需一次注射的皮下制剂,相比静脉注射的竞争对手,无疑具有更大的给药灵活性。


有意思的是,大家所采用的量表都不尽相同,比如礼来使用iADRS ,卫材使用CDR-SB等,罗氏使用MMSE。各自都认为自己的标准更具有代表性,这无疑增加了比较疗效的难度。


3

四面楚歌还是“洒洒水”?


上市只是第一步,成功商业化道路上更是重重关卡。Aduhelm的后遗症仍未消失,医保限制的余震尚存。


年初CMS宣布限制报销覆盖范围,不光只针对Aduhelm,还包括其他同类药物,比如针对淀粉样蛋白或斑块的单克隆抗体。不可否认,这项决定的影响淡化了AD药物加速批准的成功,难以再将其视为商业化的拐点,完全批准成为必不可少的一步。


后来者试图吸取Aduhelm的教训。除了追求传统批准,还试图定价透明。比如卫材公布定价模型——估算个人承担的lecanemab的VBP价格为0.92-3.5万美元,社会负担在1.04-3.8万美元。远低于Aduhelm初始的5.6万美元的水平,但也比其之后降价的2.82万美元高。


当然一切关于价格与市场的讨论,最终是建立在积极结果之上。如果失败呢?要知道,降低淀粉样蛋白和tau水平与减缓/阻止AD的认知衰退的关系尚未完全明确。


罗氏和礼来拥有众多管线,失败尚可忍受。比如,先前罗氏在9月上旬在未来5年计划展望中曾透露,其目前拥有51项正处于临床III期或注册阶段的产品,尽管“对gantenerumab感到很兴奋”,罗氏“并不依赖它成功,如果失败,未来预估收入将从186亿美元降为175亿美元”。


但对于卫材和渤健,情况颇为严峻。卫材的抗癌药物Lenvima是其收入支柱之一,但即将2026年失去专利保护。今年3月,渤健与卫材修订合作协议,从2023年1月起,卫材将不再分享Aduhelm的全球利润和损失,渤健拥有该产品的独家决策权以及商业化权。换言之,渤健需承担Aduhelm的失败成本。


裁员、CEO离任相继发生,渤健现在可谓命系lecanemab。一波三折,成功在此一举。


参考资料:

1.The Moment Of Truth For Three Alzheimer’s Drugs Beckons: What To Expect

2.卫材官网

3.Lilly slows FDA submission of Alzheimer's drug after Medicare decision

4.Donanemab.Alzforum

5.Could Patient Stratification Help Lilly Finally Unlock An Alzheimer’s Breakthrough?

6.罗氏将启动阿尔茨海默病药物 gantenerumab 的新 III 期研究;MedSci


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