默沙东“可乐”组合输掉肝癌最重要一战:王牌也没有安全港

导读:默沙东“可乐”组合都是PD-1联合疗法中备受瞩目的存在。

创新药研发没有偶然,更无侥幸。


即便是在很多适应症证明过自己的明星产品,也不能保证在下一个适应症研发中取得胜利,哪怕是已经在早期临床取得理想数据的情况之下。


K药被寄予厚望的联合疗法“可乐”组合,便在晚期肝癌一线疗法征途中,上演了高开低走、大跳水的一幕:


其在Ⅰb期临床数据“爆表”,让人信心满满;但三期临床却证明那只是一场乌龙,与单药疗法相比,“可乐”组合并没有过人之处,令人唏嘘不已。


唏嘘之外,“可乐”组合失利同时也是对我们一种警示:一款创新药早期临床的成功,也仅仅只是证明其成功拿到下一阶段临床的门票而已。


如今虽然不少创新药企,仅凭早期单臂临床结果,就高呼“First in class”或“Best in class”,后期依然有可能变成没有意义的分子堆砌。


/ 01 /

生存期延长7个月,

令人瞩目的“王炸”


一直以来,默沙东“可乐”组合都是PD-1联合疗法中备受瞩目的存在。


“可乐”由PD-1单抗K药,和抗血管生成药物明星产品仑伐替尼组成。理论上,二者是绝配。


我们知道,肿瘤的肆意生长离不开血管攻击营养物质。作为多靶点受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂仑伐替尼,能够抑制与病理性新生血管、肿瘤生长及癌症进展相关的RTK,从后方切断肿瘤的粮草。


与此同时,抑制异常血管的生成,能够使得肿瘤微环境的改善,增强PD-1相应率,真正起到1+1>2的效果。


理论在实际中也得到了一定证明。“可乐”组合在早期临床中便展现了不错的临床数据。2018年的ASCO会议上,“可乐”组合在肝癌治疗领域一鸣惊人。


根据其针对晚期肝癌一线治疗的Ⅰb期研究KEYNOTE-524,在招募的30名患者中,客观缓解率为42.3%,无进展生存期达9.7个月。


2019年AACR会议上,默沙东更新的临床数据显示,该组合让患者总生存期达到20.4个月。这要远远超过一线疗法仑伐替尼的治疗效果。


在一项名为REFLECT的临床试验中,仑伐替尼单药对于晚期不可切除肝细胞肝癌患者的客观缓解率为24%,总生存期为13.6个月。也就是说,可乐组合将肝癌患者的生存期延长近7个月的潜力。


鉴于此,2019年7月25日美国FDA授予“可乐”组合突破性疗法认定,用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除肝癌患者。


随后 KEYNOTE-524的数据还在不断更新,但其结果都未曾让人失望过。


除了在肝癌领域外,可乐组合还在肾癌、子宫内膜癌领域先后斩获美国FDA突破性疗法认定。


“可乐”组合强悍如斯,也吸引了一众国内药企跟进,包括君实生物、恒瑞医药等,在PD-1联合疗法的开发中,都借鉴了“可乐”组合的思路。


/ 02 /

接连翻车,

王炸组合也有软肋


不过,“可乐”组合在肝癌适应症的开发中,让人失望了。


8月3日,默沙东和卫材宣布K药联用仑伐替尼,一线治疗晚期不可切除肝细胞癌患者的III期LEAP-002研究,未达到总生存期和无进展生存期的双重主要终点:


虽然有改善趋势,但结果不具有统计学显著改善意义,备受期待的可乐组合,还是在一线治疗晚期肝癌的适应症翻了车。这也意味着,其在肝癌领域输掉了最重要的一战。


对此,默沙东把锅甩给了仑伐替尼。表示仑伐替尼在LEAP-002研究中取得了较以往更好的总生存期数据。这在肝癌领域屡见不鲜,但依然摆脱不了“可乐”不保险这一事实。


实际上,这并非是“可乐”组合第一次在三期临床中翻车。


2021年,“可乐“组合的LEAP-007三期临床试验以失败告终,在一线治疗非小细胞肺癌,也没能显示出超越K药单药的效果,首尝败绩。


在今年ASCO大会上,默沙东公布的一项名为LEAP-011的3期临床试验显示,对于不适合铂类化疗的晚期尿路上皮癌患者,相较于K药单药治疗,“可乐”组合也没有显著提高无进展生存期和总生存期。


“可乐“组合一系列的失利,告诉了我们一个残酷的现实:即便前期的数据再辉煌,后期临床中一切都可能被推翻重建。


/ 03 /

早期临床数据不保险,

谁都没有安全港


“可乐”组合肝癌适应症“翻车”,不是创新药研发领域第一个临床数据反转的例子,也不会是最后一个。


毕竟,早期临床数据的成功,想要在后续临床中复制并不容易。根据一项研究数据,即便经历过了Ⅰ、Ⅱ期临床的死亡谷,三期临床的失败率仍然高达42.2%。


不难预见,“九死一生”的故事,只会在创新药研发领域一遍又一遍演绎。


这一点,国内投资者或许已经深有感触。最为典型的例子,便是备受关注的TIGIT单抗,因为罗氏早期临床的而大火,如今因为罗氏的接连失利而备受质疑。


这也告诉我们,不管任何时候,都要保持绝对的客观理性。


近些年来,创新药的繁荣发展加之资本的推波助澜,使得不少国内创新药企创新成果开始显现。


但部分创新药企,仅靠着早期临床的单臂试验,就早早打出了“First in class”和“Best in class”的口号“往前冲”,显然并不符合创新药研发规律。


“可乐”组合的失败,又一次为我们敲响警钟。不管是投资者,还是创新药企,谨慎的对待早期临床试验,减少试错成本,才是生存之道。


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责任编辑:八角

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