药物研发一般分为临床前阶段和临床阶段。临床前阶段，包括先导化合物的发现和优化、靶标和模型的确立。临床阶段，主要分为I、II、Ⅲ期：I期实验选择20-80健康志愿者（或患者），测试药物的安全剂量范围，药代动力学数据；II期实验选择100-300患者参与，确认药物疗效、短期副作用，著名的重庆乙肝疫苗就在这里倒下了；III期实验需要1000-3000患者参与，评价药效、毒副作用等等指标。

图片来源：博药直播讲者PPT

完成这些研究，整理出十几二十万页的药物申报材料提交给FDA审查，如果FDA通过了，药物就可以上市了。但是还没完，因为药物还需要做一下IV期临床，进一步评价。

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一般来说，一个药物的研发平均在12年，其中临床前阶段大概3.5年，I、II、III期临床各用去1、2、3年，后续的审批用去2.5年。若有5000个化合物进入临床前实验，其中仅有5个能进入临床阶段，最多有1个能够上市。同时，药物研究的费用随着研究阶段的不断深入，耗费也迅速增加，通常一个新药研发需要的费用在10-20亿美元左右。

新药研发是一个渐进的，要求逐步严谨的过程，在研发的初级阶段应当恰当地把控好药物研发的质量，相应的分析方法开发和验证也要做到恰如其分，避免资金浪费。那么，在不同阶段应当如何把握质量研究的程度呢？6月28日，博腾股份制剂事业部的分析研发副总经理董国强博士分享的主题讲座——《创新药不同临床研究阶段制剂分析方法开发和质量研究要点》，通过丰富的北美实战经验汇总，为研究者带来一些启发和思考。

工欲善其事必先利其器，我们先来了解下国内外关于质量标准的法规政策。

●FDA法规指南●

FDA于1995年11月发布的“Content and Format of Investigational New Drug Applications (INDs) for Phase1 Studies of Drugs, Including Well CharacterizedTherapeutic Biotechnology-derived Products”中对于IND的要求主要是需要提供足够的信息用于评估临床病人用药的安全性，特别关注在产品和工艺相关杂质的毒性及控制的充分性、产品的稳定性、生产细胞库的检定充分性，并要求毒理批和临床批次之间具有可比性，没有对中试批次的数量提出要求。

关于IND临床II期和III期，2003年FDA发布指南“INDsforPhase2andPhase3Studies”，明确申请人（IND阶段）关于II期/III期临床化学、生产、CMC信息等内容的相关建议和要求，具体为：

•  …the tentative acceptance criteria should be provided…

• Phase III, degradation products should be identified, qualified, quantified, and reported as appropriate;

• Suitable limits should be established based on manufacturing experience, stability data, and safety consideration.

2006年1月，FDA发布《Guidance for industry， investigators and reviewers exploratory IND studies》，提出探索性IND研究的内容和要求，即0期临床试验概念，其受试者更少（≤10例），研究周期更短（≤7天），用于探索新药在人体的药代动力学和药效学研究，为I期临床提供指导。

2008年FDA再次发布Ⅰ期临床指南——CGMP for Phase1 Investigational Drugs，该指南指出：

• Specified attributes should be monitored and acceptance criteria applied appropriately

• For known safety-related concerns, specifications should be established and met

• For some phase 1 drug attributes, all relevant acceptance criteria may not be known at this stage of development

2013年，FDA再次发布指南“Investigational New Drug Applications(INDs)-Determining Whether Human Research StudiesCan Be Conducted Withoutan IND”，该指南旨在帮助临床申请人确定新药IND申请下，涉及相关的研究是否必须被研究，如21CFR312部分；并详细说明了何时需要IND申请，何种情况不需要IND申请，确定了一定的适用范围。

●国内法规●

现阶段关于新药Ⅰ期CDE主要发布了《新药I期临床试验申请技术指南》（2018）、《化学药品创新药I期临床试验申请药学共性问题相关技术要求》（2018）、《化学药品Ⅰ期临床试验申请药学研究信息汇总表》三份相关技术指导及资料。其中，《新药Ⅰ期临床试验申请技术指南》及《化学药品I期临床试验申请药学研究信息汇总表》明确要求提供初步的质量标准，并需说明检查项目可接受的限度、分析方法、代表性图谱。杂质报告方式可参照ICHQ3A和Q3B，并且应根据剂型、产品特点等设置适宜的质控项目和分析方法。

在《创新药（化学药）Ⅲ期临床试验药学研究信息指南》（2018）中明确以表格形式提供制剂的放行标准及货架期标准（如适用），包括检测项目、方法（可仅列明方法种类，如HPLC法）、暂定限度。通常，检测项目至少应包含鉴别、降解产物和含量测定。此外，还应包含针对剂型的特定检查项目和限度要求（如口服固体制剂的溶出度/崩解时限，含量均匀度检查等；注射剂的pH值、细菌内毒素和无菌检查等）。

了解新药研发的法规要求，将极大提高研发效率，对于质量标准，主要从固定接受标准和可变标准展开。固定接受标准不论临床阶段，始终保持不变，比如：

性状：外观描述

含量（CDE，FDA：90.0%-110.0%；EP：95.0%-105.0%）

含量均匀度（满足药典要求）

与剂型有关的一些特定测试：微生物测试/注射剂：内毒素，澄清度，不可见微粒，无菌/眼用药：摩尔渗透压等

除了固定接受标准外，还有如物化性质和其它检测项，有预期范围，收集数据后确定限度。比如：

杂质

固体制剂：溶出（或崩解时间）

防腐剂，抗氧化剂

水分，pH，粘度等

其中杂质需要重点关注，因为它影响着药物安全性和质量可控性。前期新药的杂质研究中，会有28天的动物毒理批次研究，考察原料药中杂质的限度能够界定到哪个水平。没有通过毒理批次研究的杂质，通常使用ICHQ3A和Q3B来进行控制。以下为临床I期杂质限度例举：

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总之，科学性、合规性以及满足区域性要求是贯穿整个药品生命周期的要求，临床Ⅰ期研究必然需要把握好此三点要求。在临床II期沿用临床I期的数据，并进一步提高质量控制标准，初步积累的药品稳定性，杂质限度可设置为2xICHQ3B。到了临床III期，质量控制非常严格，此时已获得充足的杂质信息、大量的稳定性数据，杂质限度满足ICHQ3B。特定杂质限度可根据实际毒理数据设置，可高于ICHQ3B，质量标准与将上市商业产品一致。

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●创新药分析方法验证●

创新药分析方法验证是根据检测项目的要求，预先设置一定的验证内容，并通过设计合理的试验来验证所采用的分析方法能否符合检测项目的要求。

临床I期方法验证种类：

1.无验证

• 出示方法系统适用性总结信息

  
  

• 简单制剂直接引用原料药方法

2.针对早期临床样品系统的方法验证

• 特异性

  
  

• 线性及范围

  
  

• 准确度

  
  

• 精密度（重复性）

  
  

• 检测限及定量限

  
  

• 溶液稳定性

3.沿用商业产品测试方法严格全面的方法验证ICHQ2(R1)

临床II期方法验证：

• 特异性

  
  

• 线性及范围

  
  

• 准确度

  
  

• 精密度（重复性+中间精密度）

  
  

• 检测限及定量限

  
  

• 溶液稳定性

  
  

• 建议强制降解

  
  

• 临床III期方法验证：

  
  

• ICHQ2(R1)

  
  

• 临床II期+耐用性

  
  

• 必须强制降解

  
  

• 方法多数直接转为商业QC实验室方法

  
  

• 一些方法的合理简化转为放行测试用

  
  

• 溶液稳定性考虑合理较长的时间段

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●小结●

药物研发从早期到后期是一个渐进过程，科学性、合规性以及满足区域性要求贯穿整个生命周期，也是药物研发中必须重视的难点与痛点。而无论是从临床前处方研究，还是临床研究；无论是国内还是欧美，产品的质量控制标准及分析方法的验证，都没有统一固定的要求。随着行业发展，相应的质控标准和方法验证也遵循不断完善、越来越严格的规则。因此在对既定法律法规非常熟悉的情况下，不断地学习和丰富的经验才能更好地把控不同制剂产品研发阶段质量控制和分析方法学验证把控。

参考资料：

[1]DennisO’connor,etc.,“EarlyDevelopmentofGMPsforSmall-MoleculeSpecifications:AnIndustryPerspective”,PharmaceuticalTechnology,Vol.36,Issue10,Oct2012

[2]RickNg“Drugs:FromDiscoverytoApproval”,3rdEdition,WileyBlackwell,2015

[3]GuidanceforIndustry:ContentandFormatofInvestigationalNewDrugApplications(INDs)forPhase1StudiesofDrugs,IncludingWell-Characterized,Therapeutic,Biotechnology-derivedProducts(FDA),Nov1995

[4]GuidanceforIndustry:CGMPforPhase1InvestigationalDrugs(FDA),Jul2008

[5]GuidanceforIndustry:INDsforPhase2andPhase3Studies,Chemistry,Manufacturing,andControlsInformation(FDA),May2003

[6]药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行），2011

[7]《新药I期临床试验申请技术指南》及《化学药品I期临床试验申请药学研究信息汇总表》,2018

[8]创新药（化学药）Ⅲ期临床试验药学研究信息指南，2018

[9]《化学药品创新药I期临床试验申请药学共性问题相关技术要求》，2020

责任编辑：三七

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