连续制造工艺新技术——3D打印技术颠覆制药行业发展(二)

导读:什么是药物3D打印技术?

创新始终是行业发展、时代进步的不竭动力。在医药工业中,如何提高效率和灵活性一直备受关注。此前我们在《原料药工艺新技术——连续制造驱动绿色转型和生产变革(一)》中对连续制造的潜力进行了分析。本次我们将目光对准3D打印技术,看看这项“未来科技”在制药工业的应用潜力。


药物3D打印技术发展历程


生产制造的发展史,大致经历了三个阶段:


第一个阶段是“减材制造”,通过去除材料里不需要的部分,得到所需要的零件,如伐木、手工雕刻、车床切割。


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图片来源:http://www.conceptlab.com/teaching/intd310/


第二个阶段是“等材制造”,通过模具等方法,在材料质量基本不变的情况下获得所需产品,现在的制药工业里,固体制剂的压片技术就是等材制造。


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图片来源:http://www.conceptlab.com/teaching/intd310/


第三个阶段是“增材制造(AdditiveManufacturing,AM)”,又叫3D打印技术(ThreeDimensionPrinting,3DP)。


它的理念起源于19世纪末美国的照相雕塑和地貌成形技术。直到上世纪80年代末由麻省理工学院开发才有了雏形。


3D打印技术是根据计算机辅助设计(CAD)或断层扫描(CT)设计三维立体数字模型,在电脑程序控制下,采用“分层打印,逐层叠加”的方式,通过金属、高分子、黏液等可黏合材料的堆积,快速而精确地制造具有特殊外型或复杂内部结构的物体。


与传统制造技术相比,3D打印能够减少复杂的工艺流程,以较高的生产效率制造出具有特殊外型或复杂内部结构的物体。


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图片来源:http://www.conceptlab.com/teaching/intd310/


1996年6月,MIT的MichaelJ.Cima教授首次报道了粉末粘结3D打印技术可应用于制药。同年,全球第一家药物3D打印公司Therics在美国成立,药物3D打印行业由此起步。2015年7月,美国Aprecia公司使用药物粉末粘结技术开发的第一款3D打印药物产品Spritam获FDA批准,该产品的获批标志着3D打印制药技术获得监管部门认可。


2021年1月,中国的药物3D打印公司三迭纪自主研发的首款药物产品T19获得美国FDA的新药临床批准(IND),成为全球第二款进入注册申报阶段的3D打印药物产品。2022年3月,三迭纪的改良新药产品T20再次获得美国FDA的IND批准,也是全球第三款进入注册申报阶段的3D打印药物产品。


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图片来源:参考资料2


什么是药物3D打印技术?


按照美国材料与试验协会(AmericanSocietyforTestingandMaterials,ASTM)F42增材制造技术委员会的分类标准,3D打印技术可分为7类:材料挤出成型技术(MaterialExtrusion)、粘合剂喷射成型技术(BinderJetting)、粉末床熔融成型技术(PowderBedFusion)、光聚合固化技术(VATPhotopolymerization)、材料喷射成型技术(MaterialJetting)、直接能量沉积技术(DirectedEnergyDeposition)和薄膜层积技术(SheetLamination)。


其中,材料挤出成型技术、粘合剂喷射成型技术、粉末床熔融成型技术和光聚合固化技术这4大类3D打印技术被应用于制药领域。下图总结了这4大类药物3D打印技术中的6种代表性技术(热熔挤出沉积、熔融沉积成型、半固体挤出、粉末粘结、选择性激光烧结和光固化成型)的特点、实现药物剂型结构设计的难易和对应代表性的公司及研究机构。


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图片来源:参考资料2


3D打印连续制造—提升效率与灵活性


根据沙利文报告,药物3D打印技术分为两个商业化方向:规模化生产方向和个性化制药方向。其实这两个方向也代表了医药工业的追求,即效率和灵活性。


效率来说,相较传统制药复杂的工艺流程,3D打印技术变成了编程的艺术,生产流程简洁,且生产设备相较传统小得多。为了支持使用3D打印反应器的快速设计演变和原型制作,四阶段工艺被认为是理想的。


产品设计阶段,设计和工程利用软件进行模拟并优化设计,比如3D打印的药物增加了内部结构这一概念,通过设计药物的内部结构精准控制药物释放。然后,3D打印机将根据CAD文件生成具有真空粒子处理等功能的新型反应器。


产品生产阶段,对药品进行后处理以获得必要的属性要求,接着验证它是否符合规定的质量认证和法规要求。最后可以在MCP中对新型反应器进行测试,以确保其适用于cGMP制造的连续使用。


能够符合精确的压力设备指令(PED)和卫生设计原则的3D打印反应器的开发,为利用连续工艺在cGMP条件下多功能、高产量地制造API和中间体创造了新的机会。


总之,不论是小规模还是大规模生产,药物3D打印技术都具有显著优势。


大规模药物生产:生产步骤少,生产过程连续化、数字化,且可根据需求灵活定义批次,能够有效提高生产效率


小规模药物生产:如应用于制备临床试验用药,可灵活且快速生产出不同成分或剂量的药物,以加速筛选出有效的候选药物,提高研发效率,降低新药研发成本


灵活性方面,3D打印技术的预期好处应该包括一个高度灵活的设计过程,不仅能够生成复杂的流动模式、高效的质量和能量运输以及实施PAT,而且还能促进快速获得原型。通过对打印材料的选择、模型的设计和工艺参数的调节来控制药物类型;通过调控连续化生产的时间或者自由使用产线中的模块来灵活控制产量。


因此,3D打印技术能够非常敏锐地应对市场需求,匹配供应需求。但是,在这种3D打印反应器能够全面实施以支持在GMP条件下连续制造API之前,需要建立必要的法律和监管框架。


2025年全球市场规模,将达11813亿美元


相较于传统固体制剂,3D打印药物能够更好地控制药物释放,提高药物疗效,减轻药物副作用,以及降低给药频次。目前已有数款3D打印药物IND获批进入临床阶段,未来随着更多3D打印药物的商业化,将为患者提供更好的用药选择,在以小分子为主的固体制剂市场中加速拓展及应用。


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2016年至2019年全球及中国小分子药物市场规模及增速

图片来源:参考资料2


根据ResearchandMarkets市场研究,预计2024年,亚太地区将占药物3D打印34.1%的市场份额,预测期的复合年增长率为18.2%。以小分子药物为主导的固体制剂领域,2016年至2019年,全球市场规模从9328亿美元增长至10380亿美元,中国市场规模从7226亿人民币增长至8190亿人民币。


未来在创新技术应用、人均可支配收入提升以及药物可及性提高的推动下,预计小分子药物市场规模会持续增长,全球市场规模将于2025年达到11813亿美元,于2030年进一步攀升至13010亿美元;中国市场规模将于2025年达到9752亿人民币,于2030年进一步攀升至11438亿人民币。


小结


与传统制药工艺相比,药物3D打印技术具有快速、灵活和精准控制释放的特点,并且生产工艺流程简洁,在药物生产中具有成本和效率优势,成为制药行业的热点,甚至是可见的最有能力改变药物制造的下一代技术。不过,目前3D打印技术仍存在着部分缺陷,如成本高、产量低、操作难度大,但相信这些问题会随着技术的进步而得以解决。


上篇:原料药工艺新技术——连续制造驱动绿色转型和生产变革(一)


参考资料:

[1]3D打印药物,一项改变制药工业生产力的技术

[2]沙利文,药物3D打印行业报告

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责任编辑:三七


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