三大ADC对决,Trodelvy可有胜算?

导读:56亿引进,云顶新耀这款乳腺癌新药到底有何优势?

近日,云顶新耀宣布中国国家药品监督管理局(NMPA)已批准拓达维®(英文商品名Trodelvy®,戈沙妥珠单抗)用于既往至少接受过2种系统治疗(其中至少一种治疗针对转移性疾病)的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。Trodelvy是云顶新耀重金从Immunedics(被吉利德收购)引进的一款Trop2 ADC,也是云顶新耀获准上市的首款创新药品。


这款ADC到底有何优势?在乳腺癌治疗领域,Trodelvy对战DXd-ADC、Enhertu谁更优秀?


Trodelvy有何特点?


Trodelvy®是一款靶向Trop-2的ADC药物,由三部分组成:


hRS7 IgG1κ:人源化单克隆抗体hRS7 IgG1κ可与滋养层细胞表面抗原-2(Trop2)结合。Trop2蛋白存在于超过90%的三阴性乳腺癌中。


SN-38:一种拓扑异构酶I抑制剂;拓扑异构酶 I 抑制剂通过干扰癌细胞的复制能力发挥作用。


Linker:一种可水解的连接体,将人源化的单克隆抗体hRS7 IgG1κ连接到SN-38。


微信图片_20220617092643.png

图1 Trodelvy®的化学结构

来源:Trodelvy®说明书


Trodelvy®由Immunomedics公司开发,2020年9月Gilead以 210 亿美元收购 Immunomedics,获得了 Trodelvy® 的所有权。2021年Trodelvy®获FDA批准用于二线治疗三阴性乳腺癌,以及加速批准用于二线治疗晚期尿路上皮癌。本次拓达维®获得NMPA批准是基于一项IMMU-132-01 研究。


表1 Trodelvy®的研发历史

微信图片_20220617092659.png


IMMU-132-01是一项1/2期单组、开放、多中心试验,涉及以前至少接受过一次转移性疾病治疗的患者,主要疗效终点是ORR,试验结果显示ORR为33.3%,(108名患者中的36名),包括3例CR(图A,2.8%),中位缓解持续时间为7.7个月(95%CI,4.9至10.8)。临床获益率(包括至少6个月的疾病稳定)为45.4%(108名患者中的49例)。中位无进展生存期为5.5个月(图C,95%CI,4.1至6.3),中位总生存期为13.0个月(95%CI,11.2至13.7)。在安全性方面,治疗期间4人死亡,3名患者因不良事件停止治疗。3级或者4级不良事件(≥10%的患者)包括贫血和中性粒细胞减少;10名患者(9.3%)患有发热性中性粒细胞减少症。 


微信图片_20220617092703.png

图2 108例转移性三阴乳腺癌患者的反应和生存情况

(来源:参考资料)


除了乳腺癌适应症,Trodelvy®在尿路上皮癌、肺癌、前列腺癌等多个癌种均有积极表现。单药二线治疗尿路上皮癌的II期临床显示ORR为28%,该适应症已经获批FDA批准上市,国内目前处于三期临床阶段。


表2Trodelvy®各适应症临床研究情况

微信图片_20220617092709.png

来源:西南证券


三大ADC对决,Trodelvy能否保持优势?


Trodelvy同靶点的主要竞争对手为Dato-DXd。


Dato-DXd是利用第一三共的DXd-ADC专利技术平台进行设计开发,该平台采用DNA拓扑异构酶I抑制DXd,活性高,能够通过“旁观者效应”杀伤附近癌细胞,半衰期短,毒副作用小。连接子具有高稳定性,能够特异性地被肿瘤组织中的酶切割,避免对正常组织的杀伤作用。在今年ASCO大放异彩的Enhertu也是基于该平台开发的靶向HER2的ADC药物。 


微信图片_20220617092712.png

图3 Dato-DXd的结构示意图;Enhertu和Trodelvy®对比

来源:华创证券


2021年12月7日,第一三共在SABCS上披露了Dato-DXd的临床I期试验TROPION-PanTumor01 TNBC队列最新数据,结果显示Dato-DXd在标准治疗后发生疾病进展的转移性三阴乳腺癌患者中,展现出持续缓解和疾病控制。


具体的结果显示在接受Dato-DXd(6mg/kg[n=42]和8mg/kg[n=2])治疗的44例患者中15例患者达到客观缓解,ORR为34%。在中位随访7.6个月(4-13个月)后,14例患者确认达到完全/部分缓解,由于大多数患者仍处于缓解状态,中位持续缓解时间尚未达到,疾病控制率为77%。在27例疾病可测量且既往未接受过拓扑异构酶I抑制剂-ADC药物治疗的患者亚组中,Dato-DXd组的ORR为52%,中位随访时间为8.8个月(4-13个月)后,13例患者确认达到CR/PRs,1例CR/PRs尚待确认,另有9例患者病情稳定。该亚组患者的DCR为81%。在安全性方面≥15%患者发生了治疗相关不良事件,包括:恶心、口腔炎、呕吐、疲乏、脱发、粘膜炎症、便秘、头疼、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、发热、贫血、瘙痒、低钾血症、腹泻和咳嗽。23%的患者发生了≥3级治疗相关不良事件。未出现间质性肺疾病(ILD)病例。


Dato-DXd尚处于临床阶段,不过很快也将成为Trodelvy强有力的竞争对手。


Trodelvy在乳腺癌领域还有另一个强劲的竞争对手:Enhertu。


提到乳腺癌治疗就不得不提,在今年的ASCO上大放异彩的Enhertu,阿斯利康/第一三共公布了其重磅ADC 药物Enhertu的临床研究数据(DESTINY-Breast04),用于治疗HER 2低表达的不可切除或转移性乳腺癌。这是一项三期、随机对照、开放性研究,共入组557例患者,入组患者为HER2低表达不可切除和/转移性乳腺癌患者,试验组为Enhertu治疗,对照组为标准治疗,主要终点为基于BIRC的HR阳性疾病患者的PFS。


试验结果显示,相较于化疗Enhertu将HR+/HR-转移性乳腺癌的疾病进展或死亡的风险降低了49%(基于BIRC评估的mPFS: Enhertu vs 化疗=9.9m:5.1m)。这个结果明显高于Trodelvy®的5.5个月。HR+患者在接受Enhertu治疗后相较于化疗,Enhertu组患者的风险降低了36%,mOS在Enhertu组和化疗组分别为23.9m和17.5m。HR-阴性患者(n=58)的研究结果显示Enhertu组和化疗组mPFS分别为8.5 mvs 2.9m,mOS在Enhertu组和化疗组分别为18.2m vs 8.3m。Enhertu也成为首个在Her2-low的人群中做出生存优势的HER2靶向治疗,这有望重新定义Her2-low 乳腺癌治疗,Her2-low人群占到乳腺癌患者的55%,目前化疗是在激素治疗后进展的唯一选择,Enhertu有望成为其新的选择。 


微信图片_20220617092716.jpg

图4 DESTINY-Breast04临床试验结果

来源:国泰君安


Trop2 ADC疗法,中国企业布局最为积极


Trop2靶点全球一共有22个在研目,其中16个Trop2 ADC项目,中国企业在该领域最为积极,主导或者参与了12个项目。国内还处于临床阶段的共有6个项目,上市公司布局Trop2 ADC的有科伦、百奥泰、君实生物、复旦张江等。


SKB264为科伦博泰拥有自主知识产权的靶向Trop2的人源化单克隆抗体、可酶促裂解的Linker连接着新型拓扑异构酶I抑制剂组合而成的抗体-偶联药物。2022年4月12日,科伦药业控股子公司科伦博泰开发的创新药物SKB264联合或不联合KL-A167(PD-L1单抗)一线治疗不可手术切除的局部晚期、复发或转移性三阴性乳腺癌患者获准进入II期临床阶段。


表3国内处于临床阶段的Trop2 ADC项目

(截至2022.5.16)

微信图片_20220617092720.png

来源:西南证券和公司官网


总之,在中国转移性三阴乳腺癌患者有大量未满足的需求,亟待更好的治疗选择以延长患者的生命,拓达维®在中国获批也必将使更多的乳腺癌患者受益,激励其他布局企业加紧研发以追赶云顶新耀的脚步,中国药企在ADC药物上的布局广泛而有深度,相信在不久的将来首款国产Trop2 ADC药物也将会获批上市。


参考资料:

DOI: 10.1056/NEJMoa1814213


药智.png


责任编辑:琉璃

 

声明:本文观点仅代表作者本人,不代表药智网立场,欢迎在留言区交流补充;如需转载,请务必注明文章作者和来源。


热门评论
请先 登录 再做评论~
发布

Copyright © 2010-2022 药智网YAOZH.COM All Rights Reserved.   工信部备案号:渝ICP备10200070号-3

渝公网安备 50010802001068号

投诉热线: (023) 6262 8397

邮箱: tousu@yaozh.com

QQ: 236960938