近日，云顶新耀宣布中国国家药品监督管理局（NMPA）已批准拓达维®（英文商品名Trodelvy®，戈沙妥珠单抗）用于既往至少接受过2种系统治疗（其中至少一种治疗针对转移性疾病）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。Trodelvy是云顶新耀重金从Immunedics（被吉利德收购）引进的一款Trop2 ADC，也是云顶新耀获准上市的首款创新药品。

这款ADC到底有何优势？在乳腺癌治疗领域，Trodelvy对战DXd-ADC、Enhertu谁更优秀？

Trodelvy有何特点？

Trodelvy®是一款靶向Trop-2的ADC药物，由三部分组成：

hRS7 IgG1κ：人源化单克隆抗体hRS7 IgG1κ可与滋养层细胞表面抗原-2（Trop2）结合。Trop2蛋白存在于超过90%的三阴性乳腺癌中。

SN-38：一种拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶 I 抑制剂通过干扰癌细胞的复制能力发挥作用。

Linker:一种可水解的连接体，将人源化的单克隆抗体hRS7 IgG1κ连接到SN-38。

图1 Trodelvy®的化学结构

来源：Trodelvy®说明书

Trodelvy®由Immunomedics公司开发，2020年9月Gilead以 210 亿美元收购 Immunomedics，获得了 Trodelvy® 的所有权。2021年Trodelvy®获FDA批准用于二线治疗三阴性乳腺癌，以及加速批准用于二线治疗晚期尿路上皮癌。本次拓达维®获得NMPA批准是基于一项IMMU-132-01 研究。

表1 Trodelvy®的研发历史

IMMU-132-01是一项1/2期单组、开放、多中心试验，涉及以前至少接受过一次转移性疾病治疗的患者，主要疗效终点是ORR，试验结果显示ORR为33.3%，（108名患者中的36名），包括3例CR（图A，2.8%），中位缓解持续时间为7.7个月（95%CI，4.9至10.8）。临床获益率（包括至少6个月的疾病稳定）为45.4%（108名患者中的49例）。中位无进展生存期为5.5个月（图C，95%CI，4.1至6.3），中位总生存期为13.0个月（95%CI，11.2至13.7）。在安全性方面，治疗期间4人死亡，3名患者因不良事件停止治疗。3级或者4级不良事件（≥10%的患者）包括贫血和中性粒细胞减少；10名患者（9.3%）患有发热性中性粒细胞减少症。 

图2 108例转移性三阴乳腺癌患者的反应和生存情况

（来源：参考资料）

除了乳腺癌适应症，Trodelvy®在尿路上皮癌、肺癌、前列腺癌等多个癌种均有积极表现。单药二线治疗尿路上皮癌的II期临床显示ORR为28%，该适应症已经获批FDA批准上市，国内目前处于三期临床阶段。

表2Trodelvy®各适应症临床研究情况

来源：西南证券

三大ADC对决，Trodelvy能否保持优势？

Trodelvy同靶点的主要竞争对手为Dato-DXd。

Dato-DXd是利用第一三共的DXd-ADC专利技术平台进行设计开发，该平台采用DNA拓扑异构酶I抑制DXd，活性高，能够通过“旁观者效应”杀伤附近癌细胞，半衰期短，毒副作用小。连接子具有高稳定性，能够特异性地被肿瘤组织中的酶切割，避免对正常组织的杀伤作用。在今年ASCO大放异彩的Enhertu也是基于该平台开发的靶向HER2的ADC药物。 

图3 Dato-DXd的结构示意图；Enhertu和Trodelvy®对比

来源：华创证券

2021年12月7日，第一三共在SABCS上披露了Dato-DXd的临床I期试验TROPION-PanTumor01 TNBC队列最新数据，结果显示Dato-DXd在标准治疗后发生疾病进展的转移性三阴乳腺癌患者中，展现出持续缓解和疾病控制。

具体的结果显示在接受Dato-DXd（6mg/kg[n=42]和8mg/kg[n=2]）治疗的44例患者中15例患者达到客观缓解，ORR为34%。在中位随访7.6个月（4-13个月）后，14例患者确认达到完全/部分缓解，由于大多数患者仍处于缓解状态，中位持续缓解时间尚未达到，疾病控制率为77%。在27例疾病可测量且既往未接受过拓扑异构酶I抑制剂-ADC药物治疗的患者亚组中，Dato-DXd组的ORR为52%，中位随访时间为8.8个月（4-13个月）后，13例患者确认达到CR/PRs，1例CR/PRs尚待确认，另有9例患者病情稳定。该亚组患者的DCR为81%。在安全性方面≥15%患者发生了治疗相关不良事件，包括：恶心、口腔炎、呕吐、疲乏、脱发、粘膜炎症、便秘、头疼、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、发热、贫血、瘙痒、低钾血症、腹泻和咳嗽。23%的患者发生了≥3级治疗相关不良事件。未出现间质性肺疾病（ILD）病例。

Dato-DXd尚处于临床阶段，不过很快也将成为Trodelvy强有力的竞争对手。

Trodelvy在乳腺癌领域还有另一个强劲的竞争对手：Enhertu。

提到乳腺癌治疗就不得不提，在今年的ASCO上大放异彩的Enhertu，阿斯利康/第一三共公布了其重磅ADC 药物Enhertu的临床研究数据（DESTINY-Breast04），用于治疗HER 2低表达的不可切除或转移性乳腺癌。这是一项三期、随机对照、开放性研究，共入组557例患者，入组患者为HER2低表达不可切除和/转移性乳腺癌患者，试验组为Enhertu治疗，对照组为标准治疗，主要终点为基于BIRC的HR阳性疾病患者的PFS。

试验结果显示，相较于化疗Enhertu将HR+/HR-转移性乳腺癌的疾病进展或死亡的风险降低了49%(基于BIRC评估的mPFS: Enhertu vs 化疗=9.9m：5.1m)。这个结果明显高于Trodelvy®的5.5个月。HR+患者在接受Enhertu治疗后相较于化疗，Enhertu组患者的风险降低了36%，mOS在Enhertu组和化疗组分别为23.9m和17.5m。HR-阴性患者（n=58）的研究结果显示Enhertu组和化疗组mPFS分别为8.5 mvs 2.9m，mOS在Enhertu组和化疗组分别为18.2m vs 8.3m。Enhertu也成为首个在Her2-low的人群中做出生存优势的HER2靶向治疗，这有望重新定义Her2-low 乳腺癌治疗，Her2-low人群占到乳腺癌患者的55%，目前化疗是在激素治疗后进展的唯一选择，Enhertu有望成为其新的选择。 

图4 DESTINY-Breast04临床试验结果

来源：国泰君安

Trop2 ADC疗法，中国企业布局最为积极

Trop2靶点全球一共有22个在研目，其中16个Trop2 ADC项目，中国企业在该领域最为积极，主导或者参与了12个项目。国内还处于临床阶段的共有6个项目，上市公司布局Trop2 ADC的有科伦、百奥泰、君实生物、复旦张江等。

SKB264为科伦博泰拥有自主知识产权的靶向Trop2的人源化单克隆抗体、可酶促裂解的Linker连接着新型拓扑异构酶I抑制剂组合而成的抗体-偶联药物。2022年4月12日，科伦药业控股子公司科伦博泰开发的创新药物SKB264联合或不联合KL-A167(PD-L1单抗)一线治疗不可手术切除的局部晚期、复发或转移性三阴性乳腺癌患者获准进入II期临床阶段。

表3国内处于临床阶段的Trop2 ADC项目

（截至2022.5.16）

来源：西南证券和公司官网

总之，在中国转移性三阴乳腺癌患者有大量未满足的需求，亟待更好的治疗选择以延长患者的生命，拓达维®在中国获批也必将使更多的乳腺癌患者受益，激励其他布局企业加紧研发以追赶云顶新耀的脚步，中国药企在ADC药物上的布局广泛而有深度，相信在不久的将来首款国产Trop2 ADC药物也将会获批上市。

参考资料：

DOI: 10.1056/NEJMoa1814213

责任编辑：琉璃

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