Biotech更易收到FDA的“死亡回函”?CMC问题凸显关键性

导读:FDA并未放松对CMC的审查。

2008年,FDA修改新药和仿制药审批规定,以完整回应函(complete response letter,CRL)取代原本的可批准/不可批准信函。


CRL实则是一封拒信,意为FDA已经完成审查,但暂时不予通过申请。但这又不是一封完全的拒信,FDA会在CRL中详细说明可能存有的缺陷和风险,并提出建议方案,如果申请人能在规定时间内完成更改,CRL实际上并不影响最终批准。


2021年,FDA共批准了60款新药,仅次于2018年的65项批准。与此同时,CRL数也在急剧增长,从2018年的9份,增长至2021年的21份。而2022年尚未过半,在FDA处理的新药申请中,已有47.1%收到CRL,其中更是有一半CRL剑指制造质量问题。


资本退潮后,各方养精蓄锐的当下,与“血厚“的Big Pharma相比,Biotech更容易遭受CRL的致命打击。FDA近日发布新指南草案讨论了质量评估的利益-风险,绷紧CMC(Chemical Manufacturing and Control)这根弦,或可让众多Biotech躲开可避免的“明箭”。


Biotech屡中枪的背后


在一个研究中,作者分析了从2017年-2018年5月30日的所有公开CRL,结果令人大吃一惊——小型制药公司几乎包揽了大部分CRL。祸不单行,本来就财务紧张的Biotech,紧接惨遭股市打击。


虽然这份分析是在2018年进行的,但今日的情况仍未摆脱彼时的结论。


作者汇总的清单中总计33项CRL(不包括补充NDA):6种生物制剂;2款仿制药;25项NDA(内含4个新分子实体)。其中,84%的NDA都是来自小型公司。


小公司在505(b)(2)途径批准中似乎很有优势,2017年通过该途径获批的产品中,仅有23.8%来自大型制药公司。但小型制药公司也付出了更痛苦的代价,80%的CRL是发给通过505(b)(2)途径提交的NDA。通过申请的小型制药公司多,但失败的只会更多。


对于某些仅有几款产品获批,甚至是只有独苗的小型制药公司来说,CRL带来的打击或不可承受。


为什么受伤的总是Biotech?FDA总不能是“专挑软柿子来捏”。层层迷雾背后,CMC问题逐渐浮现。除去主观原因,作者认为主要有以下两个限制原因。


首先,小公司通常会提交更复杂的药物改进NDA,例如新适应症、批准产品的给药途径变化等。相比之下,大型制药公司通常关注剂型、辅料或产品释放曲线等变化。前者更考验CMC水平。


其次,小公司更易缺乏监管和CMC知识和经验。由于经验以及招募等诸多因素,小公司往往低估其中的细微差别,导致CMC、实验设计等环节出现问题而收到CRL,其中CMC问题更为常见。


BT指定和新冠疫情带来的CMC挑战


如果针对严重疾病或病症的开发项目已经产生出色的临床数据,企业可能会申请突破性治疗(BT)指定。BT指定旨在加快可治疗“严重疾病或病症”的药物开发和批准进程,但同时也给FDA的审查以及企业的CMC研究带来压力。


BT指定会加速临床项目的进展,相比传统的开发项目,耗时或能减少两年以上。一方面会加快药物上市的流程,但另一方面药企可能没有足够时间完成CMC研究。


如果CMC数据不完整,审批过后会需要解决更多的问题:更多稳定性数据;额外的确认性验证(过程稳健性)研究;场地、生产规模、原料供应商的变化——原料药合成路线的变化;生物利用度研究支持的配方改变等。


面对由CMC问题导致的CRL急速增加的现状,FDA发言人曾表示,CRL增长并不是因为对CMC流程的审核更严格,而是与应用程序类型和复杂性有关。


同时由于疫情影响,FDA难以按时实地进行制造设施检查,导致药企要等待更久的时间才能收到CRL。


比如Revance的肉毒素DaxibotulinumtoxinA,原本预期在2020年11月拿到批准,但是因为疫情延误FDA对其北加州制造设施的检查,一直到2021年10月才迎来回应——一封CRL。根据统计,由于无法进行检查,至少有48项申请被延后。


虽然FDA宣称,当缺乏有关制造工厂的信息但又必须检查时候,在没有其他已知缺陷的情况下,并不会发出CRL。但既然是早晚都要收到CRL,当然宜早不宜迟,而疫情因素成为最大变数。


CMC问题推迟产品上市时间


FDA不容许披露企业披露完整的CRL,于是投资者只能将企业的态度视为“晴雨表”。以5月2日,就CRL同发公告的和黄医药和君实生物举例,市场态度迥异。


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和黄医药公告前后股价走势图(来源:雪球)



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君实生物公告前后股价走势图(来源:雪球)


而造成这一差别的原因在于各自CRL的严重程度不同。和黄医药需要在国际多中心临床试验中纳入更多代表美国患者人群,意味着更多资金和时间成本的投入。而君实生物则被要求进行一项较容易完成的质控流程变更。


虽然相比和黄医药下跌,君实生物的股票表现更好,但是这并不意味着毫无影响。君实生物预计6月重新提交申请,此后还要经历6个月的审查周期,商业化节奏减慢。


5月2日这一天,Axsome的偏头痛药物AXS-07也收到了CRL。该公司表示,CRL给出的主要原因与CMC相关。分析师称,此举将推迟AXS-07上市时间一年。


CMC是影响药品的研发上市进度的主要因素之一。早先BMS/蓝鸟生物BCMA CAR-T候选产品bb2121的CRL也曾出CMC问题,直至一年后才获批。根据统计,CRL会将产品进入市场的时间平均推迟14个月。


对意图出海的本土企业来说,CMC更是成为不可忽略的要素。荣昌生物的CEO房健民曾表示,本土的创新药,一开始就要把国际化作为主要的内容,不管最终是否在美国申报,CMC的工作都要满足美国FDA和EMA的要求。


实际上,CRL中提及的问题,多涉及生产场地、质量和稳定性、药物的安全性/有效性、仿制药生物等效性、错误的统计数据以及说明书标签等。相比有效性和安全性相关问题,生产和质量相关问题的解决更为容易,代价更低。


但本可以早解决的小问题,却成长为推迟上市的拦路虎,多少有点让人无奈。


FDA打开了质量大门吗?


FDA在5月9日发布了新的指导草案,详细说明了如何评估质量风险、不确定性来源和可能的缓解策略。


根据这份长达12页的草案, FDA的产品质量评估需要确定申请人的CMC策略,在申请中指定的设施制造时,是否能始终如一地产生质量可接受的成品药或生物制品。


大多数情况下,如果产品具有未解决的质量问题时,FDA不会批准申请。除了一些罕见情况,比如产品的收益大于剩余风险,此时可能会被容许批准后进行质量提交。


比如,可能使薄膜涂层颜色变暗的光稳定性问题等这类风险很小的质量问题。或者是该产品可以满足未满足的医疗需求,疗效出色,使得可以接受一些残留的质量相关风险。这时候FDA会开绿灯。


另外,文件中也指出,在极少数情况下,如公共卫生紧急情况或普遍的药物短缺时,FDA可以容许仿制药的批准后CMC承诺。


在风险-收益的框架中,结合治疗背景,FDA回答了在什么情况下,可以为一些存有质量问题的产品网开一面,尽管是非常少数的情况。


而对于企业来说,也需要尽早开始与FDA的对话,从而快速和有效地为CMC开发团队提供答案,使得其在有限的时间内作出回应,以确保获得批准后,可以为患者提供优质如一的药品。


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责任编辑:七斤

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