EGFR突变、ALK重排:铁打的明星靶点,流水的药王

导读:谁能成为终结者?

在非小细胞癌中,表皮生长因子受体(EGFR)突变和间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排,可谓是超级靶点:EGFR基因突变占比约为50%,ALK重排占比约为6%-7%。


较大的患者基础,也导致EGFR抑制剂和ALK抑制剂入局者较多。曾名的药王,贝达药业的两大核心产品,便是EGFR抑制剂和ALK抑制剂。


不过,不管是EGFR抑制剂还是ALK抑制剂,都躲不过耐药性的命运。可以说,铁打的明星靶点,流水的药王。


如今,EGFR抑制剂和ALK抑制剂,都已经进入第三代产品的争夺战。先行者奥希替尼和劳拉替尼,是妥妥的当红炸子鸡。但第三代产品依然躲不过耐药性的命运。


5月9日,《自然》子刊发表的一篇题为《第三代EGFR和ALK抑制剂:耐药机制和管理》的综述指出,这两种药物都非常有效,但耐药性仍是老大难的问题。


不过,这篇文章也介绍了克服耐药性的多种策略。联合疗法、ADC药物和双抗等多种疗法,具有克服耐药的潜力。


未来,谁会成为EGFR、ALK抑制剂耐药性的终结者?


躲不过的耐药性


第三代EGFR抑制剂和ALK抑制剂的耐药性分为两类:靶点依赖性(on-target)耐药非靶点依赖性(off-target)耐药。


所谓靶点依赖性耐药,是指特点靶点激酶的改变,使得抑制剂起不到作用了。


比如,奥希替尼是通过与位于ATP结合位点的半胱氨酸797(C797)形成共价键,来与EGFR结合。


这一靶点便有可能突变,从而使奥希替尼产生耐药性。在接受二线奥希替尼治疗后疾病进展患者中,约有10%—26%患者发现EGFR C797S突变。


针对劳拉替尼靶点依赖性耐药突变也是如此,大多是复合ALK基因包含两个以上在激酶蛋白域上的突变,阻碍药物与靶点相结合。


而非靶点依赖性耐药,是指旁路信号通路激活,也就是在原有信号通路的基础上,增加一个或者多个可以使肿瘤发生的旁路信号。


比如,MET扩增便是在EGFR突变型非小细胞癌中,发现的首个涉及旁路信号传导的耐药机制。此外,EGFR和ALK的下游信号通路,都能够被激活最终介导耐药。


最后,过去常见的组织学转化,依然是第三代EGFR抑制剂和ALK抑制剂的耐药性来源之一。


奥希替尼治疗后,非小细胞癌患者可能转变为小细胞癌患者;接受ALK抑制剂治疗后,小细胞肺癌,可能会转化成鳞状细胞癌。这些转变,最终造成耐药性的产生。


谁能成为终结者?


全球药企都在努力攻克耐药性难题,包括再鼎医药、贝达药业、正大天晴、艾力斯、浦合医药、百力司康生物、迪哲医药等在内的国内药企也在努力。


药企们努力的一个重要方向,是开发新一代针对靶点突变的产品。这也是原来EGFR抑制剂、ALK抑制剂耐药性产品开发的思路。


再鼎医药引进的Blueprint Medicines公司开发的BLU-945和BLU-701,便是第四代EGFR-TKI,在抑制EGFR激活性和耐药性突变同时,不影响野生型激酶的活性。


另外,也有一些可能克服第四代TKI耐药性的新方法,包括联合疗法、ADC药物、双抗、免疫定向方法等,都处于临床研究的不同阶段。


其中,最重要的一个方向是联合疗法。联合疗法的意义,在于两个方面。


其一,延缓靶点依赖性耐药性的出现。比如,奥希替尼与第一代EGFR TKI的联合疗法,可以克服某些等位基因背景下与C797S突变相关的耐药性;


其二,针对非靶点依赖性耐药性。比如,使用第三代ALK抑制剂劳老拉替尼与MET抑制剂联合使用,可以针对MET信号通路激活产生的耐药性。


另外,EGFR抑制剂或ALK 抑制剂与抗血管生成药物、免疫疗法联用,可能也会带来一些效果。


联合疗法之外,双抗、ADC药物更不容忽视。毕竟,ADC药物和双抗,可能对耐药患者都会有效。除此之外,还有其它创新疗法,例如癌症疫苗等也都在研究,但尚处于早期阶段。


未来,谁能成为EGFR、ALK抑制剂耐药性的终结者,给患者带来更好的治疗选择,让我们继续跟踪观察。


药智.png

责任编辑:七斤

本文系药智网转载内容,图片、文字版权归原作者所有,转载目的在于传递更多信息,并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题,请与本网站留言联系,我们将在第一时间删除内容。

热门评论
请先 登录 再做评论~
发布

Copyright © 2010-2022 药智网YAOZH.COM All Rights Reserved.   工信部备案号:渝ICP备10200070号-3

渝公网安备 50010802001068号

投诉热线: (023) 6262 8397

邮箱: tousu@yaozh.com

QQ: 236960938