口服SERD桂冠难夺!赛诺菲、罗氏相继失败,益方生物加入竞争

导读:口服SERD赛道难以突围。

乳腺癌是最常见的恶性肿瘤之一,患者人数更是逐年递增。公开资料预测,全球的乳腺癌患者数目将在2030年达到825万例,中国患者将达到168.8万例。

 

市场需求激增的里侧,药企挖掘新的业务增长点。由于约70%的乳腺癌亚型会表达雌激素受体α(ERα),因此,选择性雌激素受体降解剂(SERD)吸引了多家巨头药企的关注——赛诺菲将之视为未来肿瘤管线的基石,罗氏为其押注7.25亿美元,阿斯利康把它看作肿瘤管线的十亿重磅药物支柱······

 

攀向山顶的过程注定要历经坎坷。众多MNC折戟而归,国内也仅有益方生物等寥寥几家进入临床,SERD究竟是红海还是蓝海?既往成功的药物能否捍守堡垒,还有哪些挑战者在冲锋?


巨头药企相继折戟


赛诺菲曾一度对其口服SERD药物amcenestrant寄予厚望,认为该药物可成为未来ER+乳腺癌的主要治疗方法之一。

 

在临床前不同的ER+肿瘤细胞实验中,amcenestrant表现出广谱的活性以及良好的动物试验效果。另有早期试验显示,amcenestrant与辉瑞的CDK4/6抑制剂Ibrance(palbociclib)联合使用,具有良好的抗肿瘤活性以及积极的安全性。

 

但在今年3月,现实却浇给了赛诺菲一盆凉水——评估amcenestrant单一疗效的II期试验AMERA-3未达到主要终点,与对照组相比,amcenestrant在改善患者的PFS方面未表现出明显的优势。


失败开始蔓延。4月未过,罗氏也不得不面对,在SERD竞赛中没有取得积极进展的现实。

 

根据近期披露的第一季度业绩报告,罗氏表示,其口服SERD药物giredestrant未达到主要终点——giredestrant的PFS期未能超过医生选择的内分泌单药治疗的PFS期。该项试验在303名ER+、HER2-型局部晚期/转移性乳腺癌患者中进行,患者随机分配接受giredestrant以及对照药物治疗。

 

应当说,giredestrant还是表现出了一些积极影响:ER依赖性较高的患者对该药物的获益更明显。但II期结果整体不理想,罗氏也补充道,整体生存数据(OS)仍不成熟,具体试验结果将在今年的医学会议上公布。与此同时,giredestrant针对一线转移性乳腺癌和早期乳腺癌患者进行的其他临床试验也正在开展中。


成功者却江山不稳


SERD擂台赛上只有一位常驻选手,那就是阿斯利康的氟维司群(fulvestrant)。该药物于2002年在美国首次上市,是当前全球范围内唯一获批上市的SERD靶向药物。

 

氟维司群是阿斯利康的抗肿瘤管线的重磅药物之一,2018年达到销售额顶峰10.28亿美元。根据公开数据,氟维司群可将达到总生存期5年的晚期乳腺癌患者的比例,由22.5%提升至50%,是目前晚期乳腺癌内分泌治疗的一线药物。

 

氟维司群于2010年正式登陆中国市场,通常作为芳香化酶抑制剂(AI)治疗无效后的二线治疗,是临床指南推荐用药。2017年,氟维司群降价43%进入医保,放量显著。


尽管目前市场上并未有新的SERD获批,但是作为一款已经上市20年的“老药”,氟维司群面临着专利期届满,国内外仿制药的市场蚕食的威胁。

 

2019年,诺华旗下的仿制药公司山德士宣布,其氟维司群仿制药已经获得FDA批准,将以氟维司群注射剂完全可替代的AP通用版本上市。

 

国内首仿在2020年由正大天晴获得;2021年,翰森制药的氟维司群也进入行政审批阶段,标志着我国第二款氟维司群的到来;此后杭州九源基因、四川汇宇、山东新时代、齐鲁制药等企业相继报产。

 

仿制药的冲击是巨大的。从2018年开始,氟维司群的销售额就开始一路大滑坡。在刚过去的2021年,氟维司群的销售额仅为4.31亿美元,同比下降26%,是其峰值销售额的一半不到。


另一方面,阿斯利康的氟维司群受制于成药特征的局限性,使得其只能通过肌肉注射给药,限制了该药物与靶点的结合和效力。因此,在开发具有良好效力的口服SERD上,后来者仍大有可为。

 

2021年10月,Radius宣布口服SERD药物Elacestrant在III期临床试验中,达到了两个主要终点。这让Elacestrant成为首个在关键试验中证明比氟维司群疗效更高的口服SERD药物。

 

消息提振市场情绪,然而在同年12月Radius公布具体数据时,情况却急转直下。尽管Elacestrant在总体人群中将疾病进展或者死亡风险降低了30%,中位PFS却仅获益0.9月。此外,该研究还存在局限,参与患者均先前接受过CDK4/6抑制剂治疗,因此无法评估对未接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者的益处。


Elacestrant也存在明显缺点,该药物的生物利用度仅为10%,几乎不能透过血脑屏障,而约有10~15%的ER+乳腺癌患者会发生脑转移。


冲锋近百亿市场


鉴于全球乳腺癌的发病率呈上升趋势,乳腺癌全球药物市场也从2016年的215亿美元增长至2020年的318亿美元,预计在2025年将会增长至475亿美元。其中,中国市场将会增长至818亿元。SERD药物的市场规模也在同步扩大,预计可在2030年全球市场达到66亿美元,中国市场达到86亿元。

 

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市场庞大,药企们越战越勇。在口服SERD药物领域,全球有多款同类创新药物正处于不同临床试验阶段。其中,本土药企仅有益方生物开展全球多中心试验。


除却上文所提到的Radius、赛诺菲和罗氏,其他进展较快的还有阿斯利康的AZD-9833和礼来的LY3484356,目前均处于临床III期。


AZD-9833是新一代的口服SERD。I期研究(SERENA-1)中,该药表现出了良好的耐受性,并且在单独给药或与CDK4/6抑制剂palbociclib联合给药时表现出良好的抗肿瘤特性,包括具有ER激活突变的模型。


LY3484356作为口服SERD,具有纯拮抗特性,可持续抑制ER依赖性基因转录和细胞生长。在进入临床前,LY3484356已显示出良好的疗效和药代动力学(PK)特性,包括对ESR1突变体的抗肿瘤活性。


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而在本土开展临床试验的,除了以上所提到的赛诺菲、罗氏和益方生物以外,山东罗欣、浙江海正以及Zentalis/正腾康生物科技等公司也有同步进行口服SERD药物的研究,目前均处于临床早期阶段。

 

益方生物的D-0502是目前本土口服SERD研发进展最快的药物之一,已于2021年10月经CDE批准,在ER+、HER2-乳腺癌病人中与标准治疗进行“头对头”的注册性III期临床试验。


经临床前研究和试验显示,D-0502具有良好的生物利用度和安全性:对于对雌激素依赖的肿瘤细胞增殖的抑制活性(IC50)和人体内的暴露量(AUC)均高于绝大多数同类竞品,且并未观察到其他抗雌激素类药物(例如:他莫昔芬等)增厚子宫内膜的作用,后者或会导致子宫内膜癌。同时也可与CDK4/6抑制剂联用。


小结


实际上,在ER+乳腺癌领域,已有成熟的疗法:芳香化酶抑制剂、雌激素受体调节剂(SERM)等。而且暂且先不论如何在口服SERD市场中突围,能否应付来自氟维司群注射剂的廉价仿制药的围剿,是各个口服SERD所研药企必须考量的挑战。


诸如Radius,即便先抢的先机,也因未达到业界预期的效果而股价下跌。口服SERD赛道上的,要想突围,还得靠硬实力说话。


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责任编辑:七斤

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