挑战旧世界,一家全方位都能打的创新药“新巨头”!

导读:未来的百济,可能不仅是中国的BigPharam,更是世界的BigPharam。

一个人所能达到的高度,并不是由起点决定的。


但是,一家创新药企业的走向,往往已然被公司创立之初的定位和管理层的格局决定了大半。


令市场关注的是在国内众多创新药企业中,未来谁能够达成“新生代的BigPharam”这个顶级的成就标签?


就当下而言,立足长远、高举高打的百济神州,是最有可能达成此殊荣的种子选手之一。


为什么?答案即将揭晓。


出海成为创新药最热话题,有能力出海的药企需要怎样的禀赋?


近几年,大大小小的新药论坛几乎不会漏掉“出海”这个话题,国内药企如果不出海,那么面临天花板问题;选择出海,那么则需要停下来认真思考掂量。


到底有能力出海的需要怎样的禀赋?国内已然有先驱给出了答案。


1、研发体系不断迭代,关键还是强大InHouse能力


梳理2020年以来国内重要的License-out案例,可以明显看到生物大分子管线的海外授权占比和单个案例的金额呈现压倒性优势,其中多个PD-1产品上榜,这或许与O药、K药展现出极大的销售前景有关,但不得不承认的是,随着技术的迭新换代,药物已经从小分子化学药基本进入到大分子生物药新时代阶段,相应授权交易持续升温。


PD-1的成功,使得全球进入免疫检查点抑制剂开发的大时代,大家纷纷开始寻找能够超越PD-1的“爆品”,当前目力可及的前沿靶点如:CD47、LAG3、TIGIT、OX40、TIM-3等。


拿下了今年License-out“最大包裹”的百济神州,研发策略也在升级转变,用其管理层的话来说就是从fast-follow和best-in-class的1.0时代,升级到first-in-class的2.0时代,可以看到公布的管线中诸如TIGIT、OX40、TIM-3等前沿靶点皆有布局,而其中也看到如HPK1这样的fisrt-in-class管线。


如果说可以从处于临床研发阶段的产品管线窥探一家创新药企在短期3-4年的走向,那么临床前项目的储备则是决定了其5-10年的长远发展。


在前段时间进行的全球研发日投资者电话会中,百济神州透露,目前公司临床前储备项目超过50项,其中约有一半具备first-in-class潜力,10多个项目有望在未来24个月中进入临床阶段。另外百济还搭建了多元化的前沿技术平台以保证公司的创新力,包括高通量筛选,虚拟筛选、化学激活的降解技术CDAC、功能基因组技术、免疫激活ADC和杀伤型ADC等。


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(图:百济神州自主研发产品管线的整体进展及主要临床试验布局,来源公司招股说明书)


而这样一支庞大的产品管线,背后是一个大规模的内部研发团队,能够独立推进在全球的近百项大规模临床试验。


2、拒绝CRO不确定性,早早培育独立、全球化、大规模临床开发能力


众所周知,大部分国内创新药企做海外临床大部分通过当地临床CRO外包商实现,除了选择靠谱的CRO合作伙伴外,还有另一条更难的道路:自建团队。这也是百济的选择。


百济通过全球范围内的广泛布局,已构建起公司自主执行全球临床运营的能力,可高效地推进包括中国在内的全球临床试验。根据公司最新获准注册的招股书,全球临床开发团队共拥有研究人员超过2100名,其中超过1000人在中国,同时在美国、欧洲和澳大利亚都有临床团队布局。


总结一下,百济神州已经摆脱了一般创新药企对CXO的依赖,故而对临床试验质量、成本、效率有更强有力的把控。CXO能做的,百济都能做,CXO做不了的,百济也能做。


全球多中心临床(MRCT)的意义以及必要性


百济冠绝A+H药企的全球性临床数量,目标是带来更高的产出比


百济神州目前在执行的全球临床试验数量,尤其是海外的大型临床3期试验,冠绝国内上市药企,即便是“A股医药一哥”恒瑞在其面前也黯然失色。


截至2021年9月,百济神州在超过40个国家和地区执行95项计划中或正在进行的临床试验,其中包括38项III期或潜在注册可用的临床试验,总入组人数超过1.3万人,其中海外入组超过半数。


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也由此,百济神州的研发投入多年来蝉联中国药企研发投入排行榜的冠军,但市场对于“自带光环”的百济过于苛刻,多诟病其上市成果数量少和研发效率不高。


但创新药研发可不是过家家,按照国际上“创新药研发的双十定律”,百济神州仅成立十年,交出成功上市3款重磅新药成绩单,已然十分优秀。


有人不禁会问,百济神州数量惊人的MRCT意义到底何在,回报率究竟如何?


1、多中心临床的意义:投入,是为了更好的产出


在美国,一名患者参加临床试验的全部费用在5-10万美元左右,但中国只有3万~5万元人民币,意味着在国外做临床试验的费用至少是国内的2-3倍起步。


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中美医药市场存在巨大的差距,众所周知美国是全球医疗支出最高的国家,以PD-1药物为例,全球300-400亿美金的市场,美国市场大概占了一半,中国2020年PD-1市场规模也就130亿左右。再细化到药物价格,O药在中国的价格是美国和欧洲的接近一半。


意味着同样的一款药,如果药企能够在美国或欧洲成功上市,在中国同样的销量可以达成两倍多的销售收入,药物销售峰值成倍提升,上市地区越多,峰值越高。


这里并不是有意贬低国内市场,只不过在国内创新药最大支付方是医保基金的背景下,创新药必须通过一定让利才能覆盖到足够广阔的患者群体,从而快速扩大市场销售份额。


如果一款药物能够MRCT大获成功,临床多花些费用又如何?这盘账,其实百济神州早就算在台面上了。


2、泽布替尼头对头——创新&勇敢者的押注


我国当前大多数药企的药物创新策略还是以FastFollow为主,那么国际上如果有新药首先获批上市,并且在某个适应症拥有良好的疗效,那后续获批的同类药物还想在该适应症的国际竞争中脱颖而出,那么你就得设计临床对照首个获批上市的产品,甚至是头对头去对照,也就是证明拟具备成为“同类最佳”的能力。


为什么国内创新药企获“FDA突破性疗法”基本都是偏小适应症,且做头对头的少之又少?


一是制约于FastFollow的策略,想让管线获得快速上市,需“取巧”先在小适应症甚至孤儿药领域去竞争,避免头对头的正面竞争;二是影响上市速度,作为第二家产品获批的药企,如果做头对头的试验,做出来可能天都黑了;三是临床投入成倍提升,这样的投入需要极大勇气。


关键是如果做出来的临床数据没有达到理想终点,那么基本上这部分钱都打水漂了,市场格局也早被瓜分完了。


可见,敢去做头对头试验的药企,无疑是对自身的药物管线有着无与伦比的信心,另外还需要管理层的几分勇敢和睿智。


今年6月1日,百济神州BTK抑制剂百悦泽®(泽布替尼)对比第一代药物伊布替尼,用于治疗复发或难治性(R/R)慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者的头对头全球3期临床研究最新数据重磅亮相。研究显示泽布替尼展现了更具优势的客观缓解率ORR(78.3%vs62.5%),同时在安全性方面经泽布替尼治疗的患者具有更低的心房颤动或扑动事件风险(2.5%vs10.1%),并取得了显著的无进展生存期PFS获益(95%vs84%)。


这才是国际化最有说服力的临床数据,而不是各有各吹的“同类最佳”。


以伊布替尼2020年94.42亿的销售额和泽布替尼MRCT的快速拓展,相信泽布替尼未来的销售拥有无比广阔的前景。2021Q3,泽布替尼的全球销售额快速增长,同比去年同期增长320%。


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国际化的BigPharam的必经之路:商业化能力的培育


再好的药物成果,最终仍需要销售业绩来兑现市场的预期,这也是所有Biotech跃迁到BigPharam的必经之路。


实际上,百济神州商业化能力建设的道路,注定是与众不同的。一般国内创新药公司出海只盯欧美市场,而以百济神州泽布替尼为例,不仅包括美国、澳大利亚等主流市场,也覆盖以色列、巴西等新兴市场,全球已经递交的20多项上市申请未来将帮助其实现在全球更多地区的商业化。就在11月24日,公司宣布百悦泽®(泽布替尼)在欧盟获批用于治疗成人华氏巨球蛋白血症,由此实现了在全球40个国家获批上市,已经全面覆盖欧美主流市场。


1、预备国际化BigPharam的觉悟:商业化团队、产能强力布局


公司已在中美构建了实质性商业化能力,根据公司最新披露数据,在中国的商业化团队规模超过3100人,在美国和欧洲的商业化团队超过190人。


在国内PD-1“内卷”的趋势下,拥有更大规模化的产能无疑有助于单品成本递减,对于要在全球销售药品的百济来说,中国工厂的性价比力量显然能让其毛利增色不少。


目前百济的广州大分子生物药基地一二期工厂共有有2.4万升生物药原液和制剂产能,在2022年底前三期工厂落地总产能将增加至6.4万升。未来,广州生产基地产能预计将超过12万升,最高可达到20万升。2021年4月,中国国家药监局批准广州生产基地一期工厂8,000升产能用于为中国市场生产和供应百泽安®。海外方面,公司正在计划于美国新泽西州霍普韦尔建设新的基地,包括商业化生物制剂生产、临床研发中心及药物警戒创新基地。


小分子药物方面,公司按照美国、欧盟及中国监管规定的设计标准在苏州建立了多功能产业化基地,苏州新建的产业化基地完工后,预计产能可能将在现有的每年1亿粒/片基础上,扩大6倍。


迅速跟上的商业化团队和庞大的产能布局让市场看到了百济要成为国际化BigPharam十足的野心和觉悟。


2、拳头产品PD-1竞争激烈中的兑现


产品销售是检验创新生物药企商业化能力的关键指标,百济神州这艘巨舰的商业化正在稳步前进。


2017-2020年,百济神州的药品销售收入分别为1.65亿、8.65亿元、15.36亿元和19.92亿元。


具体到市场关注的PD-1,替雷利珠单抗作为国产第四家获批的PD-1,销售首年销售额成绩超越了信达和君实,而最新披露的2021年第三季度销售数据显示,替雷利珠单抗国内收入约7700万美元,同比增长54%。去年被纳入医保、销售团队规模和药品进院数的增加,持续推动了替雷利珠单抗市场渗透率和市场份额的扩大。


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百济神州以后发者位置,在如此艰难的局面下,能取得这样的成绩实属不易,而这也和公司PD-1在关键适应症中的前瞻性布局密不可分。


3、最大包的PD-1交易花落替雷珠单抗,百济做对了什么?


今年1月,百济神州将旗下的PD-1替雷利珠单抗多个国家权益授予全球制药巨头诺华,首付款6.5亿美元,总交易金额超过22亿美元,创下了国内药企License-out最高首付金额和交易总额药物授权记录。


百济作为国内少数有Licenseout能力的大药企,能够创下如此强悍的壮举,归咎于三个核心要素:研发实力、BD能力和国际化视野。


●品质过硬的管线,彰显研发能力:替雷利珠单抗作为全球唯一在抗体Fc段进行改造的PD-1、唯一在一二线肺癌全人群中做出阳性结果的PD-1以及在治疗霍奇金淋巴瘤的完全缓解率(CR)达到61.4%吊打其他PD-1,足以证明这是一款高品质PD-1,直接展现了百济过硬的研发实力。


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●与国际巨头关系交互,卓越的BD能力:诺华为何会选择百济的PD-1?国际巨头药企的最基础引进策略往往会选择与自主研发候选药物管线形成互补优势,在选择放弃自研的PD-1之后,急需一个优良的PD-1产品来扛起公司多个设计的联合疗法。


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▲诺华2020Q3肿瘤管线


百济与国际领先的制药公司建立战略合作,公司与百时美施贵宝、安进、诺华、Mirati、SpringWorks、Zymeworks、Seagen等公司开展了广泛而深入的合作。


BD能力强不强,一是对价,二是引进方,目前为止国内最大的License-outCase已经说明太多问题。


●国际化的视野,挖掘药物管线的最大价值:百济在替雷利珠单抗自研发之初将其定位于全球市场,替雷利珠单抗是最早海外临床、拥有最多全球临床试验数量的国产PD-1,当前已在全球开展48项临床、入组超过8800例患者,同时替雷利珠单抗用于治疗食管鳞状细胞癌的新药上市申请(BLA)已获美国FDA受理。公司独特的全球化视野和临床布局使其能够尽可能挖掘旗下药物管线的潜在市场价值,拔高药物的销售峰值。


商业化能力,字面上可能是销售能力,但对于顶尖的药企来说,可能是集研发、BD、销售一体的兑现能力的代称。


总结:百济神州正如起得早、成绩好的学生,其优势在于:起步高&覆盖早(业务遍布全球)、成体系的学习框架能力(独立的inhouse能力)、纵深的研发布局,这些都是后来者难以在短时间内追赶和复制的优秀品质。


百济神州正在做足一切从药物研发到商业化的基础功课,未来的百济,可能不仅是中国的BigPharam,更是世界的BigPharam。


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责任编辑:青霉素


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