1000亿!吉利德、珍宝岛大手笔入局,ADC有何魅力?

导读:猛虎出笼?

2019年,阿斯利康斥资近70亿美元,押注日本制药企业第一三共,共同开发靶向HER2的抗体偶联物药物trastuzumabderuxtecan(DS-8201);


2020年,吉利德宣布以210亿美元收购抗体药公司Immunomedics,因此获得了首个抗体药物偶联物(ADC)Trodelvy;


2021年,珍宝岛宣布将设立全资子公司,从事抗肿瘤ADC药物的研发,项目拟总投资约17亿元……


据不完全统计,自2019年至今,全球ADC药物交易达1000亿美元以上,包括荣昌生物、BMS等企业参与。


天价交易背后,ADC药物到底有何魔力?


三代ADC“蜕变”


ADC药物由单克隆抗体(mAb)、偶联链(Linker)和细胞毒性小分子(cytotoxin/payload)三部分组成,通过一定偶联技术,实现它们之间的合理组合。


“简单来说,就是由ADC上的抗体与靶标的抗原进行结合,通过细胞的内吞作用,内吞入细胞内进行payload的释放,之后与DNA的嵌合,微管蛋白的抑制等等,最后导致细胞的凋亡和死亡。”海金格医学总监——刘永升博士说道。


其实,早在20世纪初,诺贝尔医学奖获得者、德国科学家保罗·埃尔利希就已经提出ADC的概念,并称呼为“魔法子弹”。


“ADC药物按照发展历史,分成三代。”


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第一代ADC


如丝裂霉素C、依达鲁霉素、蒽环类,主要通过不可切割的连接剂(使用酰胺或琥珀酰亚胺间隔剂)与小鼠mAb偶联。


2000年,首个抗体偶联药物获得FDA批准用于治疗急性粒细胞白血病,但因为稳定性等问题,之后撤市。


第二代ADC


随着mAb技术发展,发现更强的抗癌小分子,与第一代ADC相比,第二代ADC具有更好的CMC特性。


然而,目前大多数第二代ADC的治疗窗口很窄,原因是脱靶毒性、与未结合抗体的竞争以及药物与抗体比率(DAR)为8的ADC的聚集或快速清除。


第三代ADC


在第一代和第二代的基础上,对第三代的ADC药物开发有非常好的基础作用。


第三代ADC利用小分子药物,与工程mAb的位点特异性结合,使DARs为2或4,无系统毒性增加,无未结合mAb,稳定性和药动学改善,解聚速度慢,效价高,对抗原水平较低的细胞具有较高的活性。


ADC药物-研发难点


近3年来,随着资本狂潮的“入侵”,ADC药物似乎大有下一个“PD-1”的迹象,一场激烈的“靶点战”已在路上。


根据国盛证券研报显示,目前全球ADC共有152个靶点项目,HER2占据榜首,为15%,亚军EGFR为7%,TROP-2位居第三4%。


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全球在研ADC药物靶点分布

资料来源:国盛证券研究所


如何在这场“靶点战”盛宴中拔得头筹,是众多研发企业急需思考的问题。


“ADC药物,是通过偶联链Linker将单抗,和小分子细胞毒药物偶联在一起,联合成靶向生物药,兼具单抗的精准靶向优势和小分子细胞毒药物的高效杀伤优势,能够降低药物的系统性毒副作用,提高药物治疗窗并拓展抗体治疗潜能。”刘永升介绍道。


“因此正确的靶标、抗体、Linker以及有效载荷(cytotoxic/payloads)是影响ADC药物的四个关键因素。”刘永升说,具体来看:


  • 连接小分子细胞毒素药物和单抗的Linker的结构,以及化学性质对ADC的药效有重要影响,对特异性和安全性非常重要。Linker设计的前提是在血液循环中稳定,但达到一定状态时能够分解,以便能顺利的在肿瘤部位释放有毒物质。


  • 同时,Linker在缓冲溶液中保持适当的稳定也非常重要的,如此方可开发出静脉给药的方式。


“当下,ADC类药物正在进行多种新型有效载荷、新型连接技术以及各种工程抗体的研究,这些ADC有望实现更安全和更有效的抗肿瘤治疗。再者双抗、多抗等也是未来ADC药物研发可以借鉴的思路之一。”他认为。


如何找到理想靶标?


目前,ADC药物主要应用于肿瘤领域,由于肿瘤细胞表面只存在有限数量的抗原,ADC输送到肿瘤细胞的药物量也很低,因此理想抗原靶点的选择至关重要。


中国医学科学院肿瘤医院深圳医院——高静教授认为,理想的ADC靶标,需要满足三点:


  • 一是要在肿瘤细胞表面高表达,即靶点的抗原性较好;


  • 二是要在正常组织中低表达或不表达,或至少表达限定在特定的组织中,以免产生一些不良的毒副反应;


  • 三是其表达最好与患者的预后呈负相关性,即靶标表达的程度越高,患者的预后越差。


满足以上三点,可能找到一个理想的靶标。


但理想与现实存在真实差异,如何将理论的内容,成功转化为与临床相结合的实践,才是找到ADC药物理想靶标的关键。


高静教授表示,ADC药物已经成为我国下一轮新药研发的热潮之一,“可以从一些特殊靶点入手,成为‘first-in-class’ADC药物研究的特例。”(3)


专家介绍


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刘永升,海金格医药医学总监、博士。


海金格医学战略委员会核心成员,近10年临床研究医学事务经验,涉及Ⅰ-Ⅳ期。进行过多项ADC产品、干细胞、细胞产品的IND申报工作、临床运营的医学支持等工作。


经验领域包括肿瘤、内分泌、呼吸、消化、风湿免疫等。协助多家Biotech公司及Biopharm公司进行医学策略梳理及方案设计。


参考来源:

1、佰傲谷BioValley:ADC药物?何方神圣

2、同写意:困境与策略:漫谈ADC药物历史、工艺与临床开发

(3)、血液科:CSCO速度|高静教授:ADC药物靶点的机遇与挑战


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责任编辑:鱼腥草

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