王建枝教授:阿尔茨海默病神经退变机制及其药物研发策略

导读:Tau蛋白异常在神经退变中起决定作用的依据。

应主办方邀请,武汉同济医学院教授、中国病理生理学会副理事长王建枝在“首届中国(苏州)太湖医药创新大会”上做了《阿尔茨海默病神经退变机制及其药物研发策略》的报告,本文系根据报告内容整理,并经报告人确认。


阿尔茨海默病是最常见的神经退行性疾病,1907年由德国精神科医生AlosAlzheimer首次报道而得名,首例患者51岁发病,表现为严重记忆丧失,故又称早老性痴呆(pre-seniledementia),后来发现主要在65岁以上发病,故又称老年性痴呆(Alzheimerdisease/seniledementiaofAlzheimertype)。尸体解剖病理检测结果显示,患者脑中存在大量老年斑和大量神经原纤维缠结。


直至上世纪80年代中期,得益于分子生物学技术的进展,科学家才揭示老年斑的主要成分是b-淀粉样多肽(Ab)而神经原纤维缠结的主要成分是异常过度磷酸化的细胞骨架蛋白tau。


在这两大病理学改变中,对Aβ的研究远比对Tau的研究要早且深入。本人认为,造成这一现象的主要原因可能与Aβ的过量产生有基因突变参与,而至今在阿尔茨海默病尚未发现致病性Tau基因突变。大量研究显示,Tau蛋白异常在阿尔茨海默病神经退变和记忆障碍的发生发展中起关键作用,近年来,对Tau的研究受到越来越多的关注。


本课题组在阿尔茨海默病的发病机制、早期诊断和防治策略研究方面取得系统性成果,并且建立了完善的研究方法和细胞、动物模型,为转化研究奠定了坚实的基础。本人从事Tau蛋白研究30年,系统性研究成果提示,特异性促进Tau蛋白去磷酸化、降解,是治疗阿尔茨海默病的有效策略。


01

Tau蛋白异常在神经退变中起决定作用的依据


既往研究已经证明,Aβ与Tau蛋白可交互影响,而在阿尔茨海默病神经退变以及认知障碍中起关键作用的是Tau蛋白,其主要科学依据为:首先,阿尔茨海默病脑中异常tau的含量与患者临床痴呆程度正相关;其次,Tau病变在特定脑区传播是反映阿尔茨海默病病理进展的金标准(Braak分级);再次,大量的动物实验证明,如果把Tau蛋白去掉,Aβ的毒性作用就会消除;还有很重要的一点是,在阿尔茨海默病患者脑子里,留下的退变神经细胞中,最重要的成分就是过度磷酸化的Tau蛋白。


Tau蛋白是一种受磷酸化调节的微管相关蛋白,正常时位于神经细胞的轴突。Tau蛋白属于细胞骨架蛋白,主要功能为促进微管组装,维持微管稳定性——微管的组装和稳定性对神经细胞的轴突转运是不可缺的机制。Tau蛋白是一个非常好的阿尔茨海默病药物靶点,除了阿尔茨海默病以外,这一靶点还涉及20多种疾病,被统称为tau病。所以,退一万步说,即使靶向Tau蛋白的药物无法在阿尔茨海默病取得突破,对多种其他神经退行性疾病都有成功的可能。


02

Tau蛋白过度磷酸化如何导致神经细胞退行性变性?


在Tau的病中,除了FTD是由基因突变引起以外,其他都和Tau蛋白异常翻译后修饰有关。现已发现的Tau异常翻译后修饰有10多种,过度磷酸化应该是最早的过度异常翻译后修饰。


我回国后申报的第一个NSFC课题的名字是“Tau蛋白过度磷酸化促进神经细胞凋亡的机制“。但研究后发现,一定程度的Tau蛋白磷酸化不但不促使细胞凋亡,而且还能让细胞抵抗凋亡,逃逸凋亡的神经细胞呈病态长期生存。这也解释了为什么阿尔茨海默病不是一个急性病,因为有Tau蛋白磷酸化之类的”保护性“机制让它成为慢性过程。


但接下来的问题是,Tau蛋白过度磷酸化在阿尔茨海默病中到底是保护还是损伤呢?非常肯定的回答是:损伤。那么,是什么触发磷酸化Tau蛋白的损伤作用呢?我们的大量研究结果显示,过度磷酸化的Tau蛋白在细胞内聚集是其发生损伤作用的关键。


因为,过度磷酸化的Tau蛋白在细胞内聚集导致内质网应激,线粒体延长并向细胞核周积聚、功能障碍;磷酸化tau蛋白聚集还可导致微管解聚、轴突转运功能损伤,树突棘生成减少、突触传递功能损伤;过度磷酸化的Tau蛋白聚集还可导致自噬障碍,形成因果交替、恶性循环,加重磷酸化Tau蛋白的聚集;最终导致学习记忆障碍。


海马齿状回区GABA能中间神经元中磷酸化tau蛋白聚集还可使局部网络去抑制,导致海马神经前体细胞向星型胶质细胞分化,损伤成年海马神经新生,揭示了tau异常聚集损伤神经环路的机制;而加强GABA功能或抑制局部网络可拯救成年海马神经新生和改善空间记忆。


03

过度磷酸化的Tau蛋白聚集为何更容易聚集呢?


从化学角度讲,单纯磷酸化不应该促进Tau蛋白聚集。然而,Tau蛋白过度磷酸化可与其乙酰化、SUMO化、糖基化、异常截断等蛋白质的翻译后修饰相互促进,并抑制其泛素化,其结果是降低Tau蛋白的降解清除,增强Tau蛋白聚集及其毒性作用。


04

哪些位点可能是Tau蛋白的关键性磷酸化位点?


人类最长的Tau蛋白亚型分子中含85个潜在的磷酸化位点,其中80个为丝氨酸和苏氨酸位点,5个为酪氨酸位点。经常有人问我,Tau蛋白哪个(些)位点最关键?我们曾经试图通过单点或多点联合突变技术寻找关键位点,但几乎是一个无法完成的任务。每个位点的磷酸化都有不同的、强弱不同的表型,Tau蛋白中哪个(些)磷酸化位点在阿尔茨海默病中起关键作用,我认为目前最好的办法只能通过大样本临床研究获得。


例如,早期临床资料显示Thr181位点很重要。最近,Thr217位点的文章报道特别多。我们实验室的研究结果也显示,Thr217过度磷酸化加重其他位点的磷酸化,加重胶质细胞激活相关的炎症反应等。


总之,与国际同行一起,我们证明了异常过度磷酸化的Tau蛋白在细胞内聚集在阿尔茨海默病神经退变中起关键作用;我们的研究还显示,Tau蛋白过度磷酸化引起神经元逃逸急性凋亡是其慢性退行性变性的基础,且在神经元逃逸凋亡到退行性变性期间,留下了一个5~20年不等的干预窗。若能在次期间有效阻止Tau蛋白过度磷酸化和聚集,将有望实现阿尔茨海默病的有效治疗(如下图)。


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05

如何阻断Tau蛋白聚集而达到有效治疗阿尔茨海默病?


目前市面上的阿尔茨海默病药物,都只是能短暂改善症状不能治疗疾病。值得注意的是,针对阿尔茨海默病病理性改变的药物研发如火如荼,对Tau蛋白的药物研究最近也成为热点,如针对Tau蛋白的疫苗、反义RNA、各种修饰相关酶的调节剂等。


由于Tau蛋白主要在细胞内聚集,有效透过细胞膜可能是大分子疫苗必须克服的障碍之一;由于阿尔茨海默病Tau聚集主要由翻译后修饰引起,故抑制其合成可能难以达到良好效果;由于目前还未能找到一种只特异性作用于Tau蛋白而对其它底物不发生作用的酶,因此,调节酶活性的策略可能导致其毒副作用大于治疗效果。例如,我们发现GSK-3β激活升高到正常值的30%以上,与降低到正常值的50%以下,都显示同样的毒性作用。


最近发明的PROTAC技术,在不改变蛋白水解酶活性的前提下将蛋白与Tau蛋白拉在一起,促进Tau蛋白降解。受到这个技术的启发,我们发明了DEPTAC,并证明脑中注射可有效降低Tau蛋白磷酸化,改善神经细胞的功能,改善小鼠的学习记忆。所以,DEPTAC有望成为阿尔茨海默病以及所有的Tau相关疾病的有效创新药物。


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责任编辑:八角

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