ASH前瞻:从2021 ASH看XPO1靶点

导读:XPO-1作为核输出蛋白,发展前景十分广阔,不但与各种肿瘤的发生和发展息息相关,而且与自身免疫性疾病及神经退行性疾病关系密切。

一年一度的美国血液学会(ASH)年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一。今年,第63届ASH年会将于12月11日~14日在线下及线上召开。目前,ASH已在官网公布了部分摘要。其中,德琪医药的ATG-010联合Gemox方案治疗外周T细胞淋巴瘤(PTCL)和NK细胞淋巴瘤(NKTL)的ORR达52.9%(9/17),CR达35.3%(6/17)。


ATG-010(塞利尼索)是一款XPO1抑制剂,是首个也是唯一一款获FDA批准的核输出抑制剂(SINE)。塞利尼索国内权益归属德琪医药,2021年1月,德琪医药向NMPA递交了塞利尼索治疗r/r MM的新药上市申请,并于2月获得优先审评资格。


XPO1靶点


细胞的正常功能依赖于细胞内特定功能蛋白的正确定位,蛋白的核内外转运在维持细胞稳定平衡中发挥着重要的作用。蛋白的核输出依赖于核输出蛋白(Exportin,XPO),人体内拥有七种核输出蛋白,其中最关键的为XPO1,又称为染色体区域稳定蛋白1(CRM1)。


XPO1负责超过220种蛋白及部分RNA的出核转运,其介导的核输出依赖于Ran-GTPase,小分子蛋白可通过被动运输穿越核膜,而大分子蛋白则需要依赖XPO1的主动运输。XPO1的蛋白均具有富含亮氨酸的核输出信号序列,XPO1在核内识别具有这一特殊序列的蛋白,与Ran-GTP三者结合形成三聚体复合物,经核孔复合物转运至胞浆,在胞浆Ran-GTPase作用下。Ran-GTP水解为Ran-GDP,使XPO1对核输出信号序列的亲和性减弱,释放蛋白至胞浆,XPO1和Ran-GDP再返回核内完成下一次循环。


绝大多数蛋白为肿瘤抑制蛋白,以及细胞周期调节蛋白及凋亡相关蛋白,如P53、P73、FOXO1、BRCA1等。在生理条件下,在没有DNA损伤或其他致癌应激时,这些蛋白的核输出避免了自身的过度激活。


但在肿瘤细胞中,XPO1往往处于过表达状态,过度的核输出促进了肿瘤的发生,细胞固有的包括细胞凋亡等进程被抑制,随后促进肿瘤形成、细胞存活、药物抵抗、肿瘤进展。因此,通过抑制XP01的出核转运过程,XPO1抑制剂有望成为治疗癌症的潜力靶点。


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图:XPO1介导的核输出示意图图片


塞利尼索


早期,临床上常使用包括来普霉素B、anguinomycins等抗生素抑制核输出,但由于治疗潜力有限且毒性严重,后来渐渐被小分子输出蛋白抑制剂取代。选择性核输出抑制剂(SINE)通过与XPO1的NES结合口袋中的Cys528共价结合,诱导癌细胞死亡,同时最小化XPO1结合口袋中的相互作用位点数量,进一步提升药物的安全性。


塞利尼索(Selinexor)由Karyopharm Therapeutics研发,是全球首款也是唯一一款获批上市的XPO1抑制剂,目前已获批复发/难治性多发性骨髓瘤和大B细胞淋巴瘤适应症。塞利尼索通过抑制核输出蛋白XPO1,促使肿瘤抑制蛋白和其他生长调节蛋白的核内储留,并下调细胞浆内多种致癌蛋白水平,诱导肿瘤细胞凋亡。而正常细胞由于含有完整的基因组,XPO1的抑制作用可较快恢复,因此可继续发挥功能或存活。


2019年7月,塞利尼索获FDA加速批准,联合地塞米松,用于既往接受过至少4种疗法且对至少2种蛋白酶体抑制剂(PI)、至少2种免疫抑制剂(ImiD)、一种抗CD38单克隆抗体的复发/难治性多发性骨髓瘤(r/r MM)患者。临床试验显示,塞利尼索与地塞米松的组合疗法实现25.3%的总缓解率,缓解持续时间达3.8个月。


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2020年6月,塞利尼索获批三线治疗弥散性大B细胞淋巴瘤适应症,试验结果显示,ORR达29.6%,CR达13%,达到CR或PR的患者的中位生存期有所改善,达29.7个月。安全性方面,常见的TRAE包括血小板减少、恶心和疲劳等。


2018年,德琪医药与Karyopharm Therapeutics启动战略合作,德琪医药获得塞利尼索在中国大陆和澳门开发及商业化权利。2021年1月,德琪医药向NMPA递交了塞利尼索治疗r/r MM的新药上市申请,并于2月获得优先审评资格。


其他XPO1抑制剂


截至目前,全球共有五种XPO1抑制剂正处于临床开发阶段,适应症已由血液肿瘤拓展至实体瘤(前列腺癌(PC)和结直肠癌(CRC))及非肿瘤适应症(流感病毒感染、肌萎缩性脊髓侧索硬化症)。


(1)Karyopharm Therapeutics是全球XPO1抑制剂的龙头企业,除了成功研发塞利尼索外,研发管线还包括Eltanexor、Verdinexor等。


Eltanexor(KPT-8602,ATG-016):Eltanexor是一款二代SINE化合物。与塞利尼索相比,Eltanexor治疗窗口更宽,并且难以穿越血脑屏障,在临床中有望增加给药的频次,提升药物的暴露量。目前,Eltanexor正处于Ⅰ/Ⅱ期临床,探索Eltanexor在多发性骨髓瘤、结直肠癌、去势抵抗前列腺癌和骨髓增生异常综合征(MDS)中的表现。


Verdinexor(KPT-335,ATG-527)是一款新型SINE化合物,可有效抑制犬肿瘤细胞系出核蛋白XPO1,也可降低病毒的复制水平,目前处于临床Ⅰ期。2017年5月,Karyopharm与Anivive Lifesciences签署合作协议,后者在全球范围内独家研究、开发和商业化用于治疗动物癌症的Verdinexor。德琪医药引入Verdinexor计划开发系统性红斑狼疮(SLE)及CAEBV感染的抗炎和抗病毒适应症。


(2)BIIB-100是渤健研发的一款XPO1抑制剂,适应症为肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS),目前处于临床Ⅰ期。ALS又称渐冻人症,属于罕见病,霍金先生即患有ALS。ALS产生的原因在于运动神经元的损害,病因可能与遗传、环境等因素相关。


(3)SL-801是Stemline Therapeutics研发的一款可逆的口服XPO1抑制剂,具有CRM1降解和抗肿瘤活性。其与XPO1结合的可逆性有望降低药物副作用,并提升治疗指数。SL-801目前处于临床Ⅰ期,适应症为实体瘤。


小结


XPO-1作为核输出蛋白,发展前景十分广阔,不但与各种肿瘤,包括血液肿瘤和实体瘤的发生和发展息息相关,而且与自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮)及神经退行性疾病(如肌萎缩性脊髓侧索硬化症)关系密切。塞利尼索2019年获批多发性骨髓瘤适应症,并于2020年新增DLBCL适应症,为晚期MM和DLBCL患者提供了新的用药选择。德琪医药深度布局核输出赛道,于2021年1月向NMPA递交塞利尼索的上市申请并获得优先审评资格,有望于2022年初率先推出国内首个XPO1抑制剂,抢滩登陆。


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责任编辑:琉璃

 

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